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Study of immune invasion mechanism of Middle East Respiratory Syndrome coronavirus.

Research Project

Project/Area Number 20K08838
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

Kitagawa Yoshinori  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00444448)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsMERSコロナウイルス / 免疫回避 / インターフェロン / アクセサリー蛋白質 / 自然免疫 / コロナウイルス / 中東呼吸器症候群コロナウイルス / Toll様受容体 / MERS / 抗IFN活性 / TLR7経路 / IFN / IKKα / MERS-CoV / TLR7 / アクセサリータンパク質 / ワクチン
Outline of Research at the Start

中東呼吸器症候群(MERS)は、中東地域で継続的に発生している新興の重症呼吸器感染症である。致死率が高く、くしゃみなどの飛沫を介して比較的容易に伝播するため、ハイリスク者への対応が望まれているが、現在までに有効な治療法はなく、またワクチンも開発されていない。
本研究は、MERSコロナウイルスのアクセサリー蛋白質が備える宿主インターフェロンシステムを妨害する能力とその分子機構を明らかにして、その能力を喪失させた新規の弱毒ワクチンをデザインすることを目的とする。本研究の成果は、MERSコロナウイルスの病原性発現の理解につながり、新しいワクチン開発の基盤になると期待される。

Outline of Final Research Achievements

The Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-dependent signaling cascade is responsible for production of a large amount of alpha interferon by plasmacytoid dendritic cells upon viral infection. Here, we show that Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) accessory protein ORF4b has the most potential among the MERS-CoV accessory proteins to inhibit the TLR7/9-signaling-dependent alpha interferon production. ORF4b protein, which has a bipartite nuclear localization signal, was found to bind to IKKalpha, a kinase responsible for phosphorylation of interferon regulatory factor (IRF)7. This interaction caused relocation of a large proportion of IKKalpha from the cytoplasm to the nucleus. Studies using ORF4b and IKKalpha mutants demonstrated that ORF4b protein inhibited IKKalpha-mediated IRF7 phosphorylation by sequestering IKKalpha in the nucleus and by impeding the phosphorylation process of cytoplasmic IKKalpha.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)は、中東地域で継続的に発生している新興の重症呼吸器感染症の原因ウイルスである。致死率が高く、くしゃみなどの飛沫を介して比較的容易に伝播するため、ハイリスク者への対応が望まれているが、現在までに有効な治療法はなく、またワクチンも開発されていない。本研究は、新規の弱毒ワクチンをデザインすることを目的として、MERS-CoVが備える宿主インターフェロン(IFN)システムを妨害する能力とその分子機構を明らかにする。本研究課題の成果は、MERS-CoVの病原性発現の理解につながるとともに、ワクチン開発に資する知見を提供できると期待される。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (5 results) Book (1 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] An attenuated vaccinia vaccine encoding the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 spike protein elicits broad and durable immune responses, and protects cynomolgus macaques and human angiotensin-converting enzyme 2 transgenic mice from severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 and its variants.2022

    • Author(s)
      Ishigaki H, Yasui F, Nakayama M, Endo A, Yamamoto N, Yamaji K, Nguyen CT, Kitagawa Y, Sanada T, Honda T, Munakata T, Higa M, Toyama S, Kono R, Takagi A, Matsumoto Y, Koseki A, Hayashi K, Shiohara M, Ishii K, Saeki Y, Itoh Y, Kohara M.
    • Journal Title

      Front Microbiol.

      Volume: 13 Pages: 967019-967019

    • DOI

      10.3389/fmicb.2022.967019

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies with therapeutic effects in two animal models.2022

    • Author(s)
      Takeshita M, Fukuyama H, Kondo Y, Kaneko Y, Suzuki K, Fukunaga K, Takeuchi T et al.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25(12) Issue: 12 Pages: 105596-105596

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105596

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Middle East respiratory syndrome coronavirus ORF4b protein inhibits TLR7‐ and TLR9‐dependent alpha interferon induction2022

    • Author(s)
      Kitagawa Yoshinori、Tsukamoto Takumi、Itoh Masae、Gotoh Bin
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 596 Issue: 19 Pages: 2538-2554

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14486

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human metapneumovirus M2-2 protein inhibits RIG-I signaling by preventing TRIM25-mediated RIG-I ubiquitination2022

    • Author(s)
      Tanaka Y, Morita N, Kitagawa Y, Bin Gotoh, Komatsu T(責任著者).
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 22 Pages: 1-15

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.970750

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Upregulation of viral RNA polymerase activity promotes adaptation of SSPE virus to neuronal cells2022

    • Author(s)
      Sakamoto Kento、Satoh Yuto、Takahashi Ken-ichi、Wakimoto Hiroshi、Kitagawa Yoshinori、Gotoh Bin、Ayata Minoru、Itoh Masae
    • Journal Title

      Virology

      Volume: 573 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1016/j.virol.2022.05.006

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  • [Journal Article] SeV C Protein Plays a Role in Restricting Macrophage Phagocytosis by Limiting the Generation of Intracellular Double-Stranded RNA2022

    • Author(s)
      Morita Naoko、Tanaka Yukie、Takeuchi Kenji、Kitagawa Yoshinori、Sakuma Ryusuke、Koide Naoki、Komatsu Takayuki
    • Journal Title

      Frontiers in Microbiology

      Volume: 13 Pages: 1-13

    • DOI

      10.3389/fmicb.2022.780534

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] M protein of subacute sclerosing panencephalitis virus, synergistically with the F protein, plays a crucial role in viral neuropathogenicity2021

    • Author(s)
      Satoh Yuto、Higuchi Kurara、Nishikawa Daichi、Wakimoto Hiroshi、Konami Miho、Sakamoto Kento、Kitagawa Yoshinori、Gotoh Bin、Jiang Da-Peng、Hotta Hak、Itoh Masae
    • Journal Title

      Journal of General Virology

      Volume: 102 Issue: 10 Pages: 001682-001682

    • DOI

      10.1099/jgv.0.001682

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neutralizing antibody-dependent and -independent immune responses against SARS-CoV-2 in cynomolgus macaques2021

    • Author(s)
      Ishigaki Hirohito、Nakayama Misako、Kitagawa Yoshinori、Nguyen Cong Thanh、Hayashi Kaori、Shiohara Masanori、Gotoh Bin、Itoh Yasushi
    • Journal Title

      Virology

      Volume: 554 Pages: 97-105

    • DOI

      10.1016/j.virol.2020.12.013

    • NAID

      120006953803

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] SSEPウイルスの神経病原性におけるM蛋白質の役割2022

    • Author(s)
      小路 卓弥、佐藤 友人、坂本 賢人、脇本 浩史、北川 善紀、後藤 敏、綾田 稔、伊藤 正恵
    • Organizer
      日本ウイルス学会学術集会
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  • [Presentation] ヒトメタニューモウイルスM2-2蛋白質はTRIM25を介したRIG-Iのユビキチン化を阻害してRIG-Iシグナルを遮断する2022

    • Author(s)
      田中 幸枝、森田 奈央子、北川 善紀、後藤 敏、小松 孝行
    • Organizer
      日本ウイルス学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 霊長類モデルを用いたインフルエンザとCOVID-19のワクチン開発2022

    • Author(s)
      伊藤靖, 石垣宏仁, 仲山美沙子, NGUYEN Thanh Cong, 北川善紀, 安井文彦, 小原道法, 石井健, 新開大史, 迫田義博, 喜田宏
    • Organizer
      日本実験動物学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Middle East Respiratory Syndrome coronavirus ORF4b protein inhibits type I IFN signaling pathway though inhibition of STAT1/2 phosphorylation.2021

    • Author(s)
      北川善紀、野中梨聖、高澤博人、伊藤正恵、後藤敏
    • Organizer
      日本ウイルス学会学術集会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Role of the measles virus L protein in the development of subacute sclerosing panencephalitis.2021

    • Author(s)
      坂本賢人、小浪海峰、樋口遙、姜大鵬、脇本浩史、亀田森羅、佐藤友人、北川善紀、後藤敏、高橋健一、堀田博、伊藤正恵
    • Organizer
      日本ウイルス学会学術集会
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      2021 Research-status Report
  • [Book] 最小にして人類最大の宿敵 病原体の世界 歴史をも動かすミクロの攻防2022

    • Author(s)
      旦部 幸博、北川 善紀
    • Total Pages
      280
    • Publisher
      講談社
    • ISBN
      9784065290781
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      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 滋賀医科大学研究情報データベース

    • URL

      https://sumsdbweb.shiga-med.ac.jp/profile/ja.22e55971ef457232146bfab8a7bdefa5.html

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  • [Remarks] 滋賀医科大学病理学講座微生物感染症学部門

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmicro/

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  • [Remarks] Reaserchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/yoshikita46

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  • [Remarks] J-GLOBAL

    • URL

      https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200901011069750044

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URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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