化合物および遺伝子ノックアウトライブラリーを用いたA型肝炎ウイルス宿主因子の探索
| Project/Area Number |
20K08852
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
鈴木 亮介 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (50342902)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | A型肝炎ウイルス / 低分子化合物 / 耐性変異 / 宿主因子 / レプリコン / 抗ウイルス薬 |
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| Outline of Research at the Start |
A型肝炎ウイルス（HAV）の増殖に関与する宿主因子についてはレセプターを含め同定されておらず、その感染様式や病原性の機序については不明な点が多く残されている。本研究では低分子化合物ライブラリーやCRISPRライブラリーを利用したゲノムワイドな遺伝子ノックアウトライブラリーを用い、HAVが肝細胞で感染／増殖する為に重要な宿主因子を探索、同定し、HAVの感染における宿主との相互作用を明らかにする事である。本研究によってレセプター等の感染に重要な宿主因子が同定され、またそのメカニズムを明らかにする事により、HAV感染による重症化の予防や治療法開発のための研究基盤の確立が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
A型肝炎はピコルナウイルス科A型肝炎ウイルス（HAV）感染による急性肝炎である。小児の感染は不顕性感染や軽症が多いものの、成人では症状や肝障害が重い傾向があり、劇症化し死亡する事もある。世界で毎年1億人が感染し、１.5万人以上が死亡している。アメリカやヨーロッパなどの衛生環境の整った先進国でも数百人から数万人の集団発生が生じ、死亡例も報告されている。2018年には国内においても900人を超えるA型肝炎の流行が発生している事からも、A型肝炎の医学・公衆衛生学的重要性が再認識され、感染や発症を制御する必要性が高まっている。
本研究課題の目的は、HAVが肝細胞において感染、増殖する際に重要な宿主因子を同定する事により、HAVの感染メカニズムの一端を明らかにする事である。
昨年度までに同定したHAVの増殖抑制活性を有する化合物のうち、最も強い活性を示す化合物Aに着目し、この化合物が作用する宿主因子がHAVの生活環にどのように関与するかを解析した。しかし宿主因子のsiRNAを細胞に導入しても、顕著なHAV増殖抑制は認められず、またHAVが増殖する肝臓においてその発現レベルは低いため、化合物Aのターゲットである宿主因子を介さずにウイルスに作用している可能性が考えられた。そこで化合物A存在下でHAVの培養を繰り返し、薬剤耐性のHAVを得た。薬剤耐性HAVの変異の解析から、化合物AはHAV 2Cに直接作用する事が示唆された。さらに化合物Aの抗HAV効果は感染マウスモデルでも認められ、A型肝炎治療薬開発において有用な知見が得られた。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Macrophage depletion reactivates fecal virus shedding following resolution of acute hepatitis A in Ifnar1-/- mice.2022
Author(s)
Shiota T, Matsuda M, Zheng X, Nagata N, Ishii K, Suzuki R, Muramatsu M, Takimoto K, Hanaki K, Lemon SM, McGivern D, Hirai-Yuki A
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Journal Title
Journal of Virology
Volume: 96
Issue: 23
Pages: 1-14
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Novel flavonoid hybrids as potent antiviral agents against hepatitis A: Design, synthesis and biological evaluation.2022
Author(s)
Shi S, Zheng X, Suzuki R, Li Z, Shiota T, Wang J, Hirai-Yuki A, Liu Q, Muramatsu M, Song SJ
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Journal Title
Eur J Med Chem.
Volume: 238
Pages: 114452-114452
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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