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A novel mechanism of metformin through iron chelation

Research Project

Project/Area Number 20K08884
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

Sugawara Kenji  神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (70645217)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsメトホルミン / キレート作用 / 糖尿病 / ミトコンドリア機能 / 金属 / キレート
Outline of Research at the Start

メトホルミンは世界で最も多く使用されている糖尿病治療薬であるが、血糖改善効果の直接的なメカニズムは明らかになっていない。これまで代表者は、臨床研究や動物実験においてメトホルミン投与が鉄欠乏状態を惹起するという現象を見出し、さらに、メトホルミンが鉄とキレートを形成する可能性を示唆する結果を得ている。本研究では、鉄に対するキレート作用を介したメトホルミンの血糖改善メカニズムを明らかにし、新たな創薬研究への基盤とすることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to investigate whether the chelating property of metformin is involved in the pharmacological effects of the drug. Utilizing HepG2 cells, we examined the effect of cell permeable copper-chelating agent , ammonium tetrathiomolybdate (TM), on phosphorylation of AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase). The results showed that at concentrations of 0.01 mM and 0.1 mM, TM enhanced AMPK phosphorylation similar to metformin. Furthermore, administration of TM to obese diabetic KK-Ay mice via drinking water for four weeks resulted in improvements in blood glucose levels and weight loss effects. Based on these findings, it is indicated that at least in part, the pharmacological effects of metformin are mediated through its copper chelation property.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

メトホルミンは60年以上に亘って使用されている薬剤であるが、その詳細な作用メカニズムは不明な点が多い。本研究でメトホルミンの新たな作用機序が明らかになれば、糖尿病診療における臨床上の大きな進歩となる。また、本成果は生体の金属動態の破綻が糖尿病病態に寄与する可能性を示すことになるため、新たな糖尿病病態の解明に大きく貢献する。さらに、本成果は生体内の金属自体が糖尿病治療の標的となることを示すことから、「キレート能を有する新たな糖尿病治療薬の開発」に繋がる可能性もあり、本研究の意義と波及効果は大きい。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] New mechanism of metformin action mediated by lysosomal presenilin enhancer 2.2023

    • Author(s)
      Kenji Sugawara, Wataru Ogawa
    • Journal Title

      Journal of diabetes investigation

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 12-14

    • DOI

      10.1111/jdi.13925

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of imeglimin on mitochondrial function, AMPK activity, and gene expression in hepatocytes2023

    • Author(s)
      Hozumi Kaori、Sugawara Kenji、Ishihara Takaya、Ishihara Naotada、Ogawa Wataru
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 746-746

    • DOI

      10.1038/s41598-023-27689-y

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel view of the insulin signaling pathway based on prediction of protein structure by the AI platform AlphaFold.2023

    • Author(s)
      Kyosuke Sato, Kenji Sugawara, Wataru Ogawa
    • Journal Title

      Journal of diabetes investigation

      Volume: 14 Issue: 5 Pages: 635-639

    • DOI

      10.1111/jdi.13988

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Stimulatory effect of imeglimin on incretin secretion.2023

    • Author(s)
      Quan Yingyue, Kenji Sugawara, Harumi Takahashi, Norihide Yokoi, Kento Ohbayashi, Yusaku Iwasaki, Susumu Seino, Wataru Ogawa
    • Journal Title

      Journal of diabetes investigation

      Volume: in press Issue: 6 Pages: 746-755

    • DOI

      10.1111/jdi.14001

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of α-chain variant hemoglobin (Hb Chad) with falsely high HbA1c levels measured by immunoassay2022

    • Author(s)
      Kei Yoshino, Yushi Hirota, Wataru Ogawa, Kenji Sugawara, Akira Kawaguchi, Hiroshi Yoshino, Midori Ishibashi, Gen Yoshino, Masafumi Koga
    • Journal Title

      Diabetology International

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 330-335

    • DOI

      10.1007/s13340-021-00529-y

    • NAID

      40022803092

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  • [Journal Article] The gut microbial metabolite imidazole propionate inhibits metformin action.2021

    • Author(s)
      Kenji Sugawara, Wataru Ogawa
    • Journal Title

      Journal of diabetes investigation

      Volume: 12 Issue: 8 Pages: 1319-1321

    • DOI

      10.1111/jdi.13566

    • NAID

      120007153061

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Relation between metformin use and vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes in Japan2020

    • Author(s)
      Sugawara K, Okada Y, Hirota Y, Sakaguchi K, Ogawa W
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 11 Issue: 4 Pages: 917-922

    • DOI

      10.1111/jdi.13200

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F]Fluorodeoxyglucose PET-MRI2020

    • Author(s)
      Morita Yasuko、Nogami Munenobu、Sakaguchi Kazuhiko、Okada Yuko、Hirota Yushi、Sugawara Kenji、Tamori Yoshikazu、Zeng Feibi、Murakami Takamichi、Ogawa Wataru
    • Journal Title

      Diabetes Care

      Volume: 43 Issue: 8 Pages: 1796-1802

    • DOI

      10.2337/dc20-0093

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dose‐dependent accumulation of glucose in the intestinal wall and lumen induced by metformin as revealed by 18 F‐labelled fluorodeoxyglucose positron emission tomography‐ MRI2020

    • Author(s)
      Ito Jun、Nogami Munenobu、Morita Yasuko、Sakaguchi Kazuhiko、Komada Hisako、Hirota Yushi、Sugawara Kenji、Tamori Yoshikazu、Zeng Feibi、Murakami Takamichi、Ogawa Wataru
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: 23 Issue: 3 Pages: 692-699

    • DOI

      10.1111/dom.14262

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      2020 Research-status Report
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  • [Presentation] 肝臓におけるイメグリミンとメトホルミンの作用の類似性と相違性2022

    • Author(s)
      穂積 かおり, 菅原 健二, 石原 孝也, 石原 直忠, 小川 渉
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      第95回日本内分泌学会学術総会
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      2022 Annual Research Report
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    • Author(s)
      伊藤 潤, 坂口 一彦, 野上 宗伸, 金子 景弘, 森田 靖子, 山田 倫子, 駒田 久子, 菅原 健二, 廣田 勇士, 小川 渉
    • Organizer
      第95回日本内分泌学会学術総会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規FDG-PET/MRI撮像法の開発によるメトホルミン服用者における腸管ブドウ糖排泄の定量的解析2022

    • Author(s)
      伊藤 潤, 坂口 一彦, 野上 宗伸, 金子 景弘, 森田 靖子, 山田 倫子, 駒田 久子, 菅原 健二, 廣田 勇士, 小川 渉
    • Organizer
      第65回糖尿病学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
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    • Author(s)
      穂積 かおり, 菅原 健二, 石原 孝也, 石原 直忠, 小川 渉
    • Organizer
      第65回糖尿病学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] HNF1AとNEUROD1の変異を認めた若年発症糖尿病の1例2022

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      高吉 倫史, 廣田 勇士, 竹内 健人, 芳村 魁, 西影 星二, 浜口 哲矢, 菅原 健二, 高岡 裕, 佐竹 渉, 小川 渉
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      第65回糖尿病学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 耐糖能の変遷を長期間観察し得た反応性低血糖を呈するA型インスリン抵抗症の1例2022

    • Author(s)
      芳村 魁, 廣田 勇士, 西影 星二, 上田 真莉子, 山本 あかね, 高吉 倫史, 竹内 健人, 中川 靖, 浜口 哲矢, 菅原 健二, 小川 渉
    • Organizer
      第65回糖尿病学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] PET/MRI連続撮像法によるメトホルミン依存性腸管FDG排泄動態の解析2022

    • Author(s)
      森田 靖子, 坂口 一彦, 野上 宗伸, 伊藤 潤, 金子 景弘, 山田 倫子, 駒田 久子, 菅原 健二, 廣田 勇士, 小川 渉
    • Organizer
      第65回糖尿病学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] PET-MRI連続撮像法によるメトホルミン依存性腸管FDG排泄動態の解析2022

    • Author(s)
      森田 靖子, 野上 宗伸, 坂口 一彦, 伊藤 潤, 金子 景弘, 山田 倫子, 駒田 久子, 菅原 健二, 廣田 勇士, 村上 卓道, 小川 渉
    • Organizer
      第43回日本肥満学会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 新規PET-MRI撮像法の開発によるメトホルミンによる腸管FDG集積の解析2022

    • Author(s)
      伊藤 潤, 野上 宗伸, 坂口 一彦, 金子 景弘, 森田 靖子, 山田 倫子, 駒田 久子, 菅原 健二, 廣田 勇士, 村上 卓道, 小川 渉
    • Organizer
      第43回日本肥満学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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