The elucidation of Txnip-dependent mechanisms in pancreatic beta cell dedifferentiation leading diabetes

• Project/Area Number: 20K08887
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: TANABE KATSUYA 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン / 小胞体ストレス / 脱分化 / GLP-1 / WFS1 / β細胞不全 / 膵島 / 細胞可塑性 / 可塑性

Outline of Research at the Start

小胞体ストレスモデルWfs1欠損マウスはβ細胞脱分化を来し糖尿病を発症する。Wfs1欠損膵島ではTxnipの発現亢進を来し、Txnip欠損により脱分化が抑制され糖尿病が予防される。本課題では、脱分化の成因についてエピゲノムに着目し、膵島で行った網羅的遺伝子解析より1）脱分化に特異的なクロマチン構造変化を解明し、2）Txnipを介したエピゲノム調節を解明する。さらに、3）GLP-1受容体作動薬によるTxnip発現抑制と脱分化阻止を明らかにする。これらの成果よりTxnipを標的とする脱分化抑制とその先にある膵β細胞不全進展阻止の分子基盤と新規治療戦略の創出を行う。

Outline of Final Research Achievements

Pancreatic beta-cells become dedifferentiated in Wolfram syndrome caused by the WFS1 mutations. We investigated molecular mechanisms underlying beta-cell dedifferentiation in Wfs1KO mice. We found that Txnip highly expressed in mutant islets implicated to attenuated oxidative glycolysis and negative regulation of numerous genes involved in beta-cell function, oxidative metabolism, and development. The role of Txnip in beta-cell dedifferentiation was examined by crossing Wfs1KO mice with TxnipKO mice. A loss of Txnip maintained beta-cell identity and insulin secretion, and none of the double KO mice developed hyperglycemia over a 50-week observation period. Furthermore, the chronic administration with GLP-1 alleviated beta-cell dedifferentiation and restored the function in Wfs1KO mice with decreasing Txnip expression in islets. Taken together, Txnip could be a therapeutic target for prevention of beta-cell dedifferentiation and insulin insufficiency in Wolfram syndrome.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病は血糖値を下げるインスリンが十分に分泌されないことで発症する。この原因は現在でも十分解明されていないが、私たちはインスリンを産生分泌する細胞でこれまでに知られていない脱分化という細胞現象よりこの難問の解明に取り組んでいる。この研究で取り上げているウォルフラム症候群は希少な疾患であるが、病気の発症メカニズムはわが国に1000万人以上とされる２型糖尿病と多くの共通点があり、脱分化現象は2型糖尿病でも観察される。そのため、研究成果はウォルフラム症候群だけではなく一般の糖尿病の発症や病気が進行するメカニズムの解明とともに新しい治療法の開発にも貢献できることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] A case of multiple glucagonomas with no clinical manifestations of excess glucagon despite hyperglucagonemia (2023)
  • Author(s): Amano S, Suenaga S, Hamamoto K, Yada S, Tsuyama T, Shinoda S, Tanaka Y, Takemoto Y, Harada E, Tanabe K, Asahara S, Hoshii K, Takami T.
  • Journal Title: DEN Open Volume: 3 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gsk-3-Mediated Proteasomal Degradation of ATF4 Is a Proapoptotic Mechanism in Mouse Pancreatic β-Cells (2022)
  • Author(s): Nagao Y, Amo-Shiinoki K, Nakabayashi H, Hatanaka M, Kondo M, Matsunaga K, Emoto M, Okuya S, Tanizawa Y, Tanabe K
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 23 Issue: 21 Pages: 13586-13586
  • DOI: 10.3390/ijms232113586
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ウォルフラム症候群の原因遺伝子WFS1の欠損が加齢性脳病理に及ぼす影響の解析 (2022)
  • Author(s): 榊原 泰史, 廣田 湧, 茨木 京子, 竹井 喜美, 西島 里咲, 田部 勝也, 谷澤 幸生, 関谷 倫子, 飯島 浩一
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 36 Pages: 757-757
• [Journal Article] Importance of Intestinal Environment and Cellular Plasticity of Islets in the Development of Postpancreatectomy Diabetes. (2021)
  • Author(s): Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, Amo-Shiinoki K, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Hirayama K, Odamaki T, Igarashi M, Kimura I, Tanabe K, Tanizawa Y, Yamada T, Ogawa Y
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 44(4) Issue: 4 Pages: 1002-1011
  • DOI: 10.2337/dc20-0864
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deficiency of WFS1 leads to the impairment of AVP secretion under dehydration in male mice. (2021)
  • Author(s): Kurimoto J, Takagi H, Miyata T, Hodai Y, Kawaguchi Y, Hagiwara D, Suga H, Kobayashi T, Sugiyama M, Onoue T, Ito Y, Iwama S, Banno R, Tanabe K, Tanizawa Y, Arima H.
  • Journal Title: Pituitary Volume: in press Pages: 582-588
  • DOI: 10.1007/s11102-021-01135-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes. (2021)
  • Author(s): Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 6 Issue: 1 Pages: 143791-143791
  • DOI: 10.1172/jci.insight.143791
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A patient with sudden hearing loss induced by propylthiouracil (2021)
  • Author(s): Tanabe Katsuya、Nishimura Shogo、Sugahara Kazuma、Yamashita Hiroshi、Tanizawa Yukio
  • Journal Title: Heliyon Volume: 7 Issue: 2 Pages: e06196-e06196
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e06196
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] グルカゴン需要増大に対するα細胞の挙動と細胞量調節機構. (2022)
  • Author(s): 田部 勝也, 椎木 幾久子, 谷澤 幸生, 奥屋 茂
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 糖尿病における膵島細胞の可塑性と脱分化. (2022)
  • Author(s): 椎木 幾久子, 田部 勝也, 幡中 雅行, 奥屋 茂, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Txnip preserves brown fat innate thermogenic activity (2022)
  • Author(s): Zou Meng, 田部 勝也, 椎木 幾久子, 田口 昭彦, 河野 大輔, 北村 忠弘, 奥屋 茂, 増谷 弘, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] p:Gly44Ser変異によるMODY2患者6例の検討 (2022)
  • Author(s): 松隈 雅史, 豊重 充広, 山本 薫, 田部 勝也, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 糖尿病における膵島細胞の可塑性と脱分化 (2021)
  • Author(s): 田部勝也
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 膵β細胞脱分化は2型糖尿病の病態進展に関連する (2020)
  • Author(s): 椎木幾久子, 田部勝也, 幡中雅行, 奥屋茂, 福田達也, 竹内崇人, 坊内良太郎, 山田哲也, 小川佳宏, 谷澤幸生
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 膵β細胞脱分化は2型糖尿病の病態進展に関連する (2020)
  • Author(s): 田部 勝也, 椎木 幾久子, 幡中 雅行, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 膵β細胞脱分化は糖尿病患者の膵β細胞不全に関連する (2020)
  • Author(s): 椎木 幾久子, 田部 勝也, 佐藤 吉彦, 駒津 光久, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第70回日本体質医学会総会
• [Presentation] 壮年期に診断されたMEN2Aの一例 (2020)
  • Author(s): 秋山優, 藤本留理子, 淀川拓馬, 竹田孔明, 田部勝也, 内野眞也, 横山繁生, 谷澤幸生
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Islet beta-Cell Dedifferentiation Is Involved in Progression of Type 2 Diabetes. (2020)
  • Author(s): Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Ryotaro Bouchi, Wataru Nishimura, Yoshihiro Ogawa, Yukio Tanizawa
  • Organizer: 80th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • Int'l Joint Research
• [Book] 月刊糖尿病 (2020)
  • Author(s): 椎木幾久子, 田部勝也, 谷澤幸生
  • Total Pages: 96
  • Publisher: 医学出版社
  • ISBN: 9784287821237