Exploring new pathway for the regulation of hepatic gluconeogenesis via microRNAs

• Project/Area Number: 20K08892
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (30406136)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: micro RNA / 肝臓 / 糖代謝 / 糖新生 / HMG-CoA還元酵素 / スクアレン合成酵素 / マイクロRNA / スタチン / 肝糖新生 / 糖尿病 / 組織特異的遺伝子欠損 / コレステロール / HMG-CcA還元酵素 / microRNA

Outline of Research at the Start

申請者らはコレステロール合成抑制による肝糖新生の抑制を明らかにし、これにはあるmiR群(以降miR群Aとする)の発現亢進が関与している可能性を見出した。本研究はこの機序を解明する。具体的には、マウスのみならずヒトでもコレステロール合成経路の抑制と糖新生抑制の関連があるのかを検討し、そしてマウスやヒト細胞においてmiR群Aを変化させうる因子の解明し、さらにマウスやヒト細胞におけるmiR群Aの発現の誘導や抑制を行うことで起こりうる変化を検討する。最終的にはマウス生体でmiR群Aの発現の抑制や誘導を行い、miRA群を介したコレステロール合成抑制と糖新生抑制の関連を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

生体のコレステロール(Chol)は主に肝臓などで生体内で合成される。Chol合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、近年血糖が上昇することが報告された。しかしこの機序は十分に解明されていない。我々は、脂質代謝及び糖代謝における中心的な役割をもつ肝臓に注目し、Chol合成と糖代謝の関連に関する研究を行ってきた。これまでに肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスは、スタチンの血糖上昇作用とは逆に、生後4週目から肝機能障害とともに重度の低血糖を呈し、加えてChol合成経路の下流に位置するスクアレン合成酵素(SS)の肝細胞特異的欠損マウスでも、肝機能障害とともに 12週齢で血糖が低下することを明らかにした。この原因としていずれのマウスでも糖新生に関わるG6Pase mRNAが有意に低下していること見出した。本研究は、Chol合成経路の抑制と糖新生経路の抑制の関連を見出すことを目的として開始した。HMGCRあるいはSS抑制と糖新生低下を結びつけるものとして既知のmRNAや転 写因子の動態の変化では説明が困難であったために、L-HMGCRKOマウス肝臓においてRNA sequence解析を行い、microRNA(miR)のクラスターであるmiR-96/182/183の発現亢進を明らかにした。このmiRクラスターはFOXO1の抑制を介して糖新生を抑制しうることを想定している。このことを生体で確認するために肝機能障害が沈静化したL-HMGCR及びL-SSKOマウス生体で経口ブドウ糖負荷試験をおこなったが、血糖の変化は見られなかった。これはHMGCR及びSS抑制による糖新生低下には肝機能障害に伴うことが示唆された。今後はコレステロール合成経路の抑制による肝機能障害を伴う糖新生抑制の新たな関連を明らかにすることを考えている。

Research Products

• [Journal Article] A Novel Missense <i>MEN1</i> Mutation in a Sporadic Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Complicated with Papillary Thyroid Carcinoma (2023)
  • Author(s): Shibuya K, Ebihara K, Takahashi M, Kurashina T, Nagashima S, Okada K, Ishibashi S
  • Journal Title: JMA Journal Volume: 6 Issue: 2 Pages: 216-219
  • DOI: 10.31662/jmaj.2022-0187
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • Year and Date: 2023-04-14
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective Study of IDegLira, a New Fixed-Ratio Combination, in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Analysis of Background Factors Affecting Effectiveness After 6 Months of Treatment. (2023)
  • Author(s): Yamada H, Morimoto J, Funazaki S, Tonezawa S, Takahashi A, Yoshida M, Nagashima S, Hara K
  • Journal Title: J Clin Med Res Volume: 15 Issue: 8-9 Pages: 406-414
  • DOI: 10.14740/jocmr4995
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective Analysis of the Effectiveness of Oral Semaglutide in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Cardiometabolic Parameters in Japanese Clinical Settings (2023)
  • Author(s): Yamada H, Yoshida M, Funazaki S, Morimoto J, Tonezawa S, Takahashi A, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
  • Journal Title: J Cardiovasc Dev Dis Volume: 10 Issue: 4 Pages: 176-176
  • DOI: 10.3390/jcdd10040176
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Correction: Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study (2023)
  • Author(s): Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K
  • Journal Title: Diabetes Ther Volume: 14 Issue: 3 Pages: 619-620
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01365-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study. (2022)
  • Author(s): Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K.
  • Journal Title: Diabetes Ther. Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1779-1788
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01313-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • Author(s): Takahashi M, Yamamuro D, Wakabayashi T, Takei A, Takei S, Nagashima S, Okazaki H, Ebihara K, Yagyu H, Takayanagi Y, Onaka T, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 298 Issue: 9 Pages: 102322-102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sex-specific Association of Primary Aldosteronism With Visceral Adiposity. (2022)
  • Author(s): Hatano Y, Sawayama N, Miyashita H, Kurashina T, Okada K, Takahashi M, Matsumoto M, Hoshide S, Sasaki T, Nagashima S, Ebihara K, Mori H, Kario K, Ishibashi S
  • Journal Title: J Endocr Soc Volume: 6 Issue: 8
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4. (2022)
  • Author(s): Shibuya K, Ebihara K, Ebihara C, Sawayama N, Isoda M, Yamamuro D, Takahashi M, Nagashima S, Ishibashi S
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 298 Issue: 6 Pages: 101936-101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • Author(s): Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 13 Issue: 1 Pages: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leptin sensitizing effect of 1,3-butanediol and its potential mechanism (2021)
  • Author(s): Masayo Isoda, Ken Ebihara, Nagisa Sawayama, Akiko Murakami, Chihiro Ebihara, Koji Shibuya, Akihito Takei, Shoko Takei, Tetsuji Wakabayashi, Daisuke Yamamuro , Manabu Takahashi, Shuichi Nagashima, Shun Ishibashi
  • Journal Title: Sci Report Volume: 11 Issue: 1 Pages: 17691-17691
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96460-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of insulinoma with hypoglycemia that was better managed with lanreotide than octreotide (2021)
  • Author(s): Yamaoka K, Nagashima S, Okada N, Sawayama N, Saito S, Takahashi M, Okada K, Endo K, Koizumi M, Sasanuma H, Ebihara K, Kasajima A, Fukushima N, Sata N, Ishibashi S.
  • Journal Title: Clinical Case Reports Volume: 9 Issue: 5
  • DOI: 10.1002/ccr3.4118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Normal plasma apoB48 despite the virtual absence of apoB100 in a compound heterozygote with novel mutations in the MTTP gene. (2021)
  • Author(s): Takahashi M, Ozaki N, Nagashima S, Wakabayashi T, Iwamoto S, Ishibashi S.
  • Journal Title: J Clin Lipidol. Volume: 15 Issue: 4 Pages: 569-573
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2021.04.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and Waardenburg syndrome (2021)
  • Author(s): Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Okada Nobukazu、Shinohara Miki、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • Journal Title: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports Volume: 2021
  • DOI: 10.1530/edm-20-0145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • Author(s): Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • Journal Title: Diabetes Volume: 69 Issue: 11 Pages: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Esterification of 4β-hydroxycholesterol and other oxysterols in human plasma occurs independently of LCAT (2020)
  • Author(s): Yamamuro Daisuke、Yamazaki Hisataka、Osuga Jun-ichi、Okada Kenta、Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Takei Shoko、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Holleboom Adriaan G.、Kuroda Masayuki、Bujo Hideaki、Ishibashi Shun
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 61 Issue: 9 Pages: 1287-1299
  • DOI: 10.1194/jlr.ra119000512
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peripheral circadian rhythms in the liver and white adipose tissue of mice are attenuated by constant light and restored by time-restricted feeding (2020)
  • Author(s): Yamamuro Daisuke、Takahashi Manabu、Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Yamazaki Hisataka、Takei Akihito、Takei Shoko、Sakai Kent、Ebihara Ken、Iwasaki Yusaku、Yada Toshihiko、Ishibashi Shun
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 6 Pages: e0234439-e0234439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long‐term efficacy of the sodium?glucose cotransporter?2 inhibitor, ipragliflozin, in a case of type?A insulin resistance syndrome (2020)
  • Author(s): Nagashima Shuichi、Wakabayashi Tetsuji、Saito Naoko、Takahashi Manabu、Okada Kenta、Ebihara Ken、Ishibashi Shun
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 11 Issue: 5 Pages: 1363-1365
  • DOI: 10.1111/jdi.13241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マクロファージにおけるHMG-CoA還元酵素欠損 (2023)
  • Author(s): 永島 秀一
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 膵 β 細胞の HMG-CoA 還元酵素欠損は膵 β 細胞の減少とインスリン分泌能の低下による 糖尿病を誘発する (2021)
  • Author(s): 永島秀一
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会 (2021)
  • Author(s): 永島 秀一
  • Organizer: 脂肪組織マクロファージのHMG-CoA還元酵素は食事誘発性肥満のインスリン抵抗性を改善する
  • Invited