Pre-clinical research for mechanism of resistance toward MEK inhibitors in neuroblastoma
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20K08937
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
田中 智子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員講師 (20822414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 真弓 広島大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10380453)
文野 誠久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40405254)
田尻 達郎 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80304806)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 神経芽腫 / MEK阻害剤 / MAPK経路 / Hippo経路 |
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| Outline of Research at the Start |
進行神経芽腫は現在でも予後不良で，新規治療薬の開発が望まれる．
我々は先行研究でMEK阻害剤Trametinibの神経芽腫に対するin vitroおよびin vivoの治療効果を報告した．その後，臨床応用へ向けてヒトにおける腫瘍摘出後残存病変を模した微少残存病変マウスモデルを作成し，Trametinibを原発腫瘍存在下ではなく腫瘍摘出後の微少残存病変に対して投与することで生存期間を更に延長できることを確認した．
一方、長期投与するとTrametinib耐性となって腫瘍が再増大することも明らかとなった．
本研究では，耐性メカニズムを解明し，それに基づく適切な併用薬を選定し，治療プロトコルを確立する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
再発神経芽腫の約80%にMAPK経路を亢進させる遺伝子変異が報告されており、MEK阻害剤Trametinibは再発神経芽腫に対する有効な治療薬になると考えられるが、耐性化が問題となっている。本研究では、Hippo経路におけるYAPを阻害するCA3をTrametinibに併用することで、耐性化を抑制できることを明らかにした。
まずin vitroにおいてヒト神経芽腫細胞株SK-N-ASに対してCA3を投与し、免疫細胞染色、細胞生存アッセイ、フローサイトメトリーによる細胞周期およびアポトーシス解析を行い、CA3とTrametinibの併用効果をCombination Indexを用いて評価したところ、CA3はYAPの発現を抑制し、細胞増殖を止めてアポトーシスを誘導した。またCA3とTrametinibの併用は非常に強い相乗効果を示した。
次に皮下腫瘍モデルマウスを用いてin vivoにおけるそれらの併用効果を評価したところ、腫瘍の増大は抑制され、有意に生存期間が延長した。一方、併用群でも最終的には腫瘍増大傾向を認めており、またsacrifice時の腫瘍の免疫組織染色ではYAPの発現は抑制されていたが、pERK陽性細胞の増殖を認めたことより、薬剤の併用療法のみでは長期的な耐性獲得は抑制しきれないことが確認された。今後、外科的腫瘍切除などを組み合わせることにより、さらなる耐性獲得抑制および臨床的な長期予後改善に寄与できるプロトコル作成を目指す。
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Report
(4 results)
Research Products
(46 results)
