Verification of systemic response and tumor microenvironment change in triple-negative breast cancer based on immune response

• Project/Area Number: 20K08938
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka City University (2020-2021)
• Principal Investigator: 柏木 伸一郎 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80637017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅野 有香 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 学外研究員 (10806376) ; 藤田 寿一 大阪公立大学, 大学院看護学研究科, 准教授 (30212187)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 乳癌 / 腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / 免疫療法 / トリプルネガティブ乳癌 / 腫瘍免疫応答

Outline of Research at the Start

腫瘍組織は，癌細胞とその周囲に存在する間質細胞から構成され，相互作用により腫瘍微小環境と称される特徴的な環境を形成している．そして癌治療において，宿主の腫瘍微小環境の評価が，予後や治療効果を予測する上で重要な役割を担う．近年，乳癌領域においても免疫療法の有用性が報告されている．免疫療法は，とくに免疫原性が高いとされるトリプルネガティブ乳癌における有用性が示されている．本研究では，宿主の全身反応や腫瘍免疫微小環境の変化をダイナミックに捉え，その動態変化や免疫フェノタイプの理解により従来の薬物療法と免疫療法との併用療法や逐次療法など，免疫療法を柱とする次世代の乳癌薬物個別化療法の構築を目指す．

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍組織は，癌細胞とその周囲に存在する線維芽細胞や血管構成細胞，免疫細胞などの間質細胞から構成され，“tumor-stromal interactions” という相互作用により腫瘍微小環境 (tumor microenvironment, TME) と称される特徴的な環境を形成している (Nat Rev Cancer 17:457-474, 2017)．そして癌治療において，宿主のTMEの評価が，予後や治療効果を予測する上で重要な役割を担うことが明らかにされている (Trends Cancer 3:19-27, 2017)．申請者は前研究におい て，癌細胞自身が持つ悪性形質獲得にはTMEにおける動的変化が関与していることを検証してきた. 近年，乳癌領域においても免疫療法 (アテゾリズマブ, ペンブロリズマブ) の有用性が報告されており，今後の乳癌治療の鍵として注目されている．免疫療法は，とくに免疫原性が高いとされるトリプルネガティブ乳癌 (triple-negative breast cancer, TNBC) における有用性が示されている．また宿主の免疫微小環 境 (tumor immune microenvironment, TIME) は，癌免疫サイクルの障害の状況により3つの免疫フェノタイプを呈すると報告されている．申請者はTIMEにおける動的変化に注目し，モニタリング指標の開発，評価の方法・タイミングなどを探究してきた．本研究では，「免疫応答から捉えたトリプルネガティブ乳癌における全身反応および微小環境変化の検証」と題して，宿主の全身反応やTIMEの変化をダ イナミックに捉え，その動態変化や免疫フェノタイプの理解により従来の薬物療法と免疫療法との併用療法や逐次療法など，免疫療法を柱とする次世代の乳癌薬 物個別化療法の構築を目指す．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

申請者は，腫瘍微小環境のダイナミックな変化を上皮間葉移行(EMT)，腫瘍低酸素，癌代謝競合や腫瘍免疫応答などの観点より検証し，その変化に関わる因子や 可塑性・不均一性を明らかにしてきた．そこで全身および局所の腫瘍免疫反応はリンクしているものかという疑問が生じた．血管リモデリングやEMT抑制作用を 有するエリブリン使用症例を用いて，使用前後での全身および局所の免疫反応を検証した．その結果は，エリブリン化学療法において投与前後標本におけるEMT 抑制，低酸素解除および腫瘍免疫亢進はTGF-βを介して誘導され，またその動的変化は絶対的リンパ球数 (ALC) にて評価できる可能性が示された (Anticancer Res 40:3345-3354, 2020)．
またTIMEのモニタリング指標である腫瘍浸潤リンパ球 (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) の評価をfibrotic fociにて行うことの有用性を検討し，FF-TILsとして新たな指標の確立に成功した (Anticancer Res 42(3):1421-1431, 2022)． さらにダイナミックに変化するTIMEでは，TILsの評価を各フェーズにて施行しるのが望ましいことを明らかにした (Cancer Diagn Progn 2(4):443-451, 2022)．
これらの研究結果を踏まえてまとめの段階には至っているものの，追加の検証を実施しているところである．

Strategy for Future Research Activity

腫瘍免疫応答は薬物療法の修飾によりダイナミックな変化を示し，原発巣と再発巣では異なるTIMEを形成する．乳癌手術症例の手術標本 (原発巣) および転移巣 のFFPE標本でのTILsの評価を行い，不均一性や可塑性，動的変化に関わる臨床的因子の解明をすすめている．さらに再発に関わるバイオロジーの変化や，薬物療法の修飾によるTIMEの動向を詳細に検証している．薬物療法によりTIMEの動的変化を把握することは，次治療の薬剤選択の指標ともなり，実臨床に即したトランスレーショナル研究が展開されている．

Research Products

• [Journal Article] Clinical verification on the relationship between serum lipid metabolism and the immune activity in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. (2023)
  • Author(s): Goto W, Kashiwagi S, Takada K, Asano Y, Ogisawa K, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Maeda K.
  • Journal Title: European Journal of Medical Research Volume: 28 Issue: 1 Pages: 2-2
  • DOI: 10.1186/s40001-022-00964-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of oral statin therapy on clinical outcomes in patients with cT1 breast cancer. (2023)
  • Author(s): Takada K, Kashiwagi S, Iimori N, Yabumoto A, Goto W, Asano Y, Tauchi Y, Morisaki T, Ogisawa K, Shibutani M, Tanaka H, Maeda K.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 23 Issue: 1 Pages: 224-224
  • DOI: 10.1186/s12885-023-10631-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Eribulin treatment promotes re-expression of estrogen receptor in endocrine therapy-resistant hormone receptor-positive breast cancer cells. (2023)
  • Author(s): Goto W, Kashiwagi S, Iimori N, Kouhashi R, Yabumoto A, Takada K, Asano Y, Tauchi Y, Ogisawa K, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Maeda K.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 2 Pages: 603-611
  • DOI: 10.21873/anticanres.16196
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical verification of the predictors for febrile neutropenia in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. (2023)
  • Author(s): Goto W, Kashiwagi S, Matsuoka K, Iimori N, Kouhashi R, Yabumoto A, Takada K, Asano Y, Tauchi Y, Ogisawa K, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Maeda K.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 1 Pages: 247-251
  • DOI: 10.21873/anticanres.16156
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factor analysis of intraoperative bleeding loss and its impact on prognosis in breast cancer. (2023)
  • Author(s): Takada K, Kashiwagi S, Iimori N, Kouhashi R, Yabumoto A, Goto W, Asano Y, Tauchi Y, Ogisawa K, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Maeda K.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 1 Pages: 191-200
  • DOI: 10.21873/anticanres.16149
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Outcome prediction after neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer, using tumor-infiltrating lymphocytes within fibrotic foci of tumor stroma (FF-TILs). (2022)
  • Author(s): Kashiwagi S, Asano Y, Takada K, Goto W, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Hirakawa K, Ohira M.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 42 Issue: 3 Pages: 1421-1431
  • DOI: 10.21873/anticanres.15612
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical significance of expression of immunoadjuvant molecules (LAG-3, TIM-3, OX-40) in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. (2022)
  • Author(s): Asano Y, Kashiwagi S* Takada K, Ishihara S, Goto W, Morisaki T, Shibutani M, Tanaka H, Hirakawa K, Ohira M.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 42 Issue: 1 Pages: 125-136
  • DOI: 10.21873/anticanres.15466
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Validation of systemic and local tumour immune response to eribulin chemotherapy to treat breast cancer. (2020)
  • Author(s): Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Morisaki T, Kouhashi R, Yabumoto A, Tanaka S, Takashima T, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 40 Issue: 6 Pages: 3345-3354
  • DOI: 10.21873/anticanres.14317
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Predicting therapeutic efficacy of endocrine therapy for stage IV breast cancer by tumor infiltrating lymphocytes (2020)
  • Author(s): Asano Yuka、Kashiwagi Shinichiro、Goto Wataru、Takada Koji、Takahashi Katsuyuki、Shibutani Masatsune、Amano Ryosuke、Takashima Tsutomu、Tomita Shuhei、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology Volume: 13 Issue: 2 Pages: 195-202
  • DOI: 10.3892/mco.2020.2063
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibitory effects of iron depletion plus eribulin on the breast cancer microenvironment (2020)
  • Author(s): Goto Wataru、Kashiwagi Shinichiro、Asano Yuka、Takada Koji、Morisaki Tamami、Takahashi Katsuyuki、Fujita Hisakazu、Shibutani Masatsune、Amano Ryosuke、Takashima Tsutomu、Tomita Shuhei、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 20 Issue: 1 Pages: 1215-1215
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07673-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The effect of smoking on biological change of recurrent breast cancer. (2020)
  • Author(s): Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Kouhashi R, Yabumoto A, Morisaki T, Fujita H, Shibutani M, Takashima T, Hirakawa K, Ohira M.
  • Journal Title: Journal of Translational Medicine Volume: 18 Issue: 1 Pages: 153-153
  • DOI: 10.1186/s12967-020-02307-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors predictive of invasive ductal carcinoma in cases preoperatively diagnosed as ductal carcinoma in situ (2020)
  • Author(s): Takada Koji、Kashiwagi Shinichiro、Asano Yuka、Goto Wataru、Morisaki Tamami、Takahashi Katsuyuki、Fujita Hisakazu、Takashima Tsutomu、Tomita Shuhei、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 20 Issue: 1 Pages: 513-513
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07001-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction of lymph node metastasis by tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in T1 breast cancer. (2020)
  • Author(s): Takada K, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Kouhashi R, Yabumoto A, Morisaki T, Shibutani M, Takashima T, Fujita H, Hirakawa K, Ohira M.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 20 Issue: 1 Pages: 598-598
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07101-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research