| Project/Area Number |
20K08947
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kure Medical Center |
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Principal Investigator |
尾上 隆司 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (90549809)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 癌微小環境 / エクソソーム / 免疫逃避 / 腫瘍血管内皮 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、新規癌治療法として免疫療法が注目されている。しかし、著効する例もあるがその効果は未だ限定的な場合も多い。その背景には癌のもつ免疫逃避機構が関与していると考えられている。細胞から分泌される膜小胞であるエクソソームは様々な生理現象に関与することが知られているが、これまでの研究から癌微小環境由来エクソソームはその表面に免疫チェックポイント分子であるPD-L1を表出し、癌を攻撃する免疫を弱め、免疫逃避している可能性が示唆されている。本研究では動物モデルおよび臨床検体を用いて、癌由来エクソソームの分子学的特徴および免疫抑制機序を明らかにし、免疫療法における新規治療に応用するための基盤研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでのin vitroの実験で腫瘍微小環境を模した培養上清から分離したエクソソームがT細胞抑制性を持ち、免疫抑制性エクソソームであることを明らかとした。さらに同実験系において、癌細胞からの上清にHMGB1中和抗体を作用させることにより癌微小環境由来のエクソソームがT細胞抑制性を失うが、アイソタイプコントロール抗体では癌微小環境由来のエクソソームがT細胞抑制性を保持することを見出した。この結果より、腫瘍からのHMGB1が微小環境からの免疫抑制性エクソソーム分泌に関わっていることが示唆された。In vivoモデルであるマウスへのB16メラノーマ細胞接種実験では、炎症物質との同時接種によりB16メラノーマ腫瘍増大を有意にみとめたが、この増大はレシピエントマウスへのHMGB1中和抗体により減弱された。この結果から、in vivoでもin vitroと同様の機序で、癌由来のHMGB1が癌微小環境での免疫抑制性エクソソーム分泌を惹起し、腫瘍微小環境での免疫逃避を引き起こしている可能性が示唆された。
現在、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞を用いて、上記メカニズムが癌抗原特異的な反応であることをin vitroおよびin vivoモデルで検証中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
これまでの新型肺炎ウイルス流行および研究室の使用制限や試薬提供業者の制限で研究は遅滞している。またコロナ禍による遺伝子改変マウス供給の遅滞により、トランスジェニックマウス入手が大幅におくれたため、これに関連する実験も遅れているが、現在入手し予定の実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、通常通りの実験スケジュールに戻り、実験進行は回復したため、in vivoモデルでの血液中エクソソームの分離・解析を再開、抑制性エクソソームのプロファイル解析を進める。
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