Treatment strategy for tumor microenviroment focused on tumor associated macrophage

• Project/Area Number: 20K08957
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: MORINE Yuji 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池本 哲也 徳島大学, 病院, 特任教授 (20398019) ; 居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 腫瘍微小環境 / マクロファージ / 難治性癌 / 免疫逃避 / 微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌関連線維芽細胞

Outline of Research at the Start

実臨床においては抗癌剤だけでなく、血管新生阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤が一定の効果を示しているものの、腫瘍微小環境のダイナミックな環境変化には対応できていないのが現状である。この腫瘍微小環境構築には、癌細胞により腫瘍関連マクロファージ（TAM）が誘導され、さらにTAM により誘導される免疫逃避機構により、腫瘍悪性度増強・薬剤耐性能を獲得することが予想される。
本研究では腫瘍微小環境構築のkey regulator であるTAM に着目し、Cancer cell-TAM interaction やTAM を介して誘導される免疫逃避機構の機序解明や、そのクロストークの解除を目的とした治療戦略について検討する。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to establish the treatment strategy for tumor microenviroment focused on CAF (cancer associated fibroblast)-TAM (tumor associated macrophage) interaction.
At first, we identified that in the tumor microenvironment, the release of OPN (osteopontin) from TAM was increased, and this upregulated OPN further upregulated the OPN secretion from CAF cultured with TAM-CM (conditioned medium), leading to increased malignancy of cancer. Next, we demonstrated that CAF promoted the M2 polarization of macrophages and the induced TAM by CAF upregulated the PAI-1 secretion via CXCL12 of CAF-CM. Subsequently, PAI-1 produced by TAM enhanced the malignant behavior of cancer.
Consequently, our results suggested that CAF-TAM interaction was correlated with tumor malignancy, the canceling the Cancer cell-CAF-TAM interaction would be a breakthrough for intractable cancer strategy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

癌治療において、癌細胞だけでなく腫瘍内血管新生や免疫不全をターゲットとした腫瘍微小環境に対する集学的治療が展開されているが、それらは癌細胞と脈管構成細胞・免疫担当細胞による単一のクロストークをターゲットとしたもので、依然、腫瘍微小環境の一部を攻略しているにすぎない。本研究における癌自体を包括的に捉えた腫瘍微小環境構築におけるCancer cell-TAM interactionの結果は、特にTAMをターゲットとした難治性癌の治療戦略確立のための一助となる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Curcumin-Mediated Resistance to Lenvatinib via EGFR Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma. (2023)
  • Author(s): Miyazaki K, Morine Y, Xu C, Nakasu C, Wada Y, Teraoku H, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Shimada M, Goel A.
  • Journal Title: Cells Volume: 12 Issue: 4 Pages: 612-612
  • DOI: 10.3390/cells12040612
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential amino acids as diagnostic biomarkers of hepatocellular carcinoma based on metabolic analysis. (2022)
  • Author(s): Morine Y, Utsunomiy T, Yamanaka-Okumura H, Saito Y, Yamada S, Ikemoto T, Imura S, Kinoshita S, Hirayama A, Tanaka Y, Shimada M.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 22 Issue: 1 Pages: 1286-1298
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of apparent diffusion coefficient on prognosis of early hepatocellular carcinoma: a case control study. (2022)
  • Author(s): Yamada S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Teraoku H, Waki Y, Nakasu C, Shimada M.
  • Journal Title: BMC Surgery Volume: 23 Issue: 1 Pages: 63-63
  • DOI: 10.1186/s12893-022-01892-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of L-type amino acid transporter 3 on the prognosis of hepatocellular carcinoma. (2022)
  • Author(s): Selenge B, Yamada S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Teraoku H, Shimada M.
  • Journal Title: Oncology Letter Volume: 24 Issue: 5 Pages: 418-418
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13538
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of the VEGF signaling pathway attenuates tumo-associated macrophage activity in liver cancer. (2022)
  • Author(s): Okikawa S, Morine Y, Saito Y, Yamada S, Tokuda K, Teraoku H, Miyazaki K, Yamashita S, Ikemoto T, Imura S, Shimada M.
  • Journal Title: Oncology Report Volume: 47 Issue: 4 Pages: 71-71
  • DOI: 10.3892/or.2022.8282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of the VEGF signaling pathway attenuates tumor-associated macrophage activity in liver cancer (2022)
  • Author(s): Shohei Okikawa, Yuji Morine, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Kazunori Tokuda, Hiroki Teraoku, Katsuki Miyazaki, Shoko Yamashita, Tetsuya Ikemoto, Satoru Imura, Mitsuo Shimada
  • Journal Title: Oncology Report Volume: 47
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigallocatechin-3-gallate hinders metabolic coupling to suppress colorectal cancer malignancy through targeting aerobic glycolysis in cancer-associated fibroblasts (2022)
  • Author(s): Shuhai Chen, Masaaki Nishi, Yuji Morine, Mitsuo Shimada, Takuya Tokunaga, Hideya Kashihara, Chie Takasu, Shinichiro Yamada, Yuma Wada
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stromal tumor-infiltrating lymphocytes level as a prognostic factor for resected intrahepatic cholangiocarcinoma and its prediction by apparent diffusion coefficient (2021)
  • Author(s): Katsuki Miyazaki, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Tokuda K, Okikawa S, Yamashita S, Oya T, Ikemoto T, Imura S, Haun Hu, Morioka H, Tsuneyama K, Shimada M.
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 26 Pages: 2265-2274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration, and expression of ABC transporter genes in sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells (2021)
  • Author(s): Luping Gao, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Takasu C, Miyazaki K, Shimada M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-associated fibroblast-induced M2-polarized macrophages promote hepatocellular carcinoma progression via the plasminogen activator inhibitor-1 pathway (2021)
  • Author(s): Shuhai Chen, Morine Y, Tokuda K, Yamada S, Saito Y, Nishi M, Ikemoto T, Shimada M
  • Journal Title: International of Journal of Oncology Volume: 59 Pages: 59-59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The BAFF/NFκB axis is crucial to interactions between sorafenib-resistant HCC cells and cancer-associated fibroblasts (2021)
  • Author(s): Luping Gao, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Miyazaki K, Okikawa S, Takasu C, Shimada M
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 3545-3554
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preoperative lymphocyte/C-reactive protein ratio and its correlation with CD8 + tumor-infiltrating lymphocytes as a predictor of prognosis after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma (2021)
  • Author(s): Katsuki Miyazaki, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Yamada S, Tokuda K, Okikawa S, Yamashita S, Oya T, Tsuneyama K, Shimada M
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 51 Pages: 1985-1995
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma according to protein expression of SSTR2 and Bcl2 (2021)
  • Author(s): Shoko Yamashita, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Yamada S, Tokuda K, Okikawa S, Miyazaki K, Oya T, Tsuneyama K, Shimada M
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 19 Pages: 142-142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The interaction between cancer associated fibroblasts and tumor associated macrophages via the osteopontin pathway in the tumor microenvironment of hepatocellular carcinoma (2021)
  • Author(s): Kazunori Tokuda , Yuji Morine , Katsuki Miyazaki , Shinichiro Yamada , Yu Saito , Masaaki Nishi , Takuya Tokunaga , Tetsuya Ikemoto , Satoru Imura , Mitsuo Shimada
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 12 Issue: 4 Pages: 333-343
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27881
  • NAID: 120007188430
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of T-Box 15 gene expression in tumor tissue is a prognostic biomarker for patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • Author(s): Yuji Morine, Tohru Utsunomiya, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Satoru Imura, Tetsuya Ikemoto, Akihiro Kitagawa, Yuta Kobayashi, Seiichiro Takao, Keisuke Kosai, Koshi Mimori, Yasuhito Tanaka, Mitsuo Shimada
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Issue: 52 Pages: 4803-4812
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27852
  • NAID: 120007188429
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The inhibitory effect of TU-100 on hepatic stellate cell activation in the tumor microenvironment (2020)
  • Author(s): Yuma Wada, Kazunori Tokuda, Yuji Morine, Shohei Okikawa, Shoko Yamashita, Tetsuya Ikemoto, Satoru Imura, Yu Saito, Shinichiro Yamada, Mitsuo Shimada
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Issue: 49 Pages: 4593-4604
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27835
  • NAID: 120007188428
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bile Metabolites and Risk of Carcinogenesis in Patients With Pancreaticobiliary Maljunction: A Pilot Study (2020)
  • Author(s): Hiroki Mori, Yuji Morine, Kazuaki Mawatari, Ayumi Chiba , Shinichiro Yamada, YU Saito, Hiroki Ishibashi, Akira Takahashi, Mitsuo Shimada
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 1 Pages: 327-334
  • DOI: 10.21873/anticanres.14779
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HIF-1α expression in liver metastasis but not primary colorectal cancer is associated with prognosis of patients with colorectal liver metastasis (2020)
  • Author(s): Wada Y, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Yamda S, Shimada M
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 18 Issue: 1 Pages: 241-241
  • DOI: 10.1186/s12957-020-02012-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Central Hypo-enhancement in the Hepatic Arterial Phase of Dynamic Computed Tomography in Patients with Mass-Forming Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2020)
  • Author(s): Hiroki Teraoku, Morine Y, Uyama N, Ikemoto T, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Imura S, Harada M, Shimada M
  • Journal Title: World Journal of Surgery Volume: 44 Issue: 7 Pages: 2350-2358
  • DOI: 10.1007/s00268-020-05456-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatic Stellate Cells Contribute to the Tumor Malignancy of Hepatocellular Carcinoma Through the IL-6 Pathway (2020)
  • Author(s): IWAHASI SHUICHI、RUI FENG、MORINE YUJI、YAMADA SHINICHIRO、SAITO YU、IKEMOTO TETSUYA、IMURA SATORU、SHIMADA MITSUO
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 40 Issue: 2 Pages: 743-749
  • DOI: 10.21873/anticanres.14005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞の糖代謝を標的とした治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 和田佑馬, 西正暁, 陳術海, 森根裕二, 吉川幸造, 徳永卓哉, 中尾寿宏, 柏原秀也, 高須千絵, 良元俊昭, 山下祥子, 岩川陽介, 島田光生
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝細胞癌の腫瘍微小環境形成における癌関連線維芽細胞の役割 (2022)
  • Author(s): 仲須千春, 山下祥子, 森根裕二, 山田眞一郎
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対する集学的治療におけるConversion surgeryの意義 (2022)
  • Author(s): 森根裕二, 齋藤裕, 島田光生
  • Organizer: 第108回日本消化器病学会
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対する肝切除の意義 (2022)
  • Author(s): 森根裕二, 齋藤裕, 山田眞一郎, 寺奥大貴, 池本哲也, 島田光生
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌におけるmiRNA-132, 142-5pを介したLenvatinib耐性機序の検討 (2022)
  • Author(s): 髙須千絵, 仲須千春, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 寺奥大貴, 沖川昌平, 島田光生
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌腫瘍微小環境におけるNrf2/VEGFシグナルを介した癌細胞とTAMの相互作用 (2022)
  • Author(s): 寺奥大貴, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 島田光生
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞における糖代謝に着目した治療法の可能性 (2022)
  • Author(s): 和田佑馬, 西正暁, 森根裕二, 吉川幸造, 徳永卓哉, 中尾寿宏, 高須千絵, 柏原秀也, 良元俊昭, 島田光生
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肝癌微小環境におけるNrf2/VEGFシグナルを介した肝癌細胞とTAMの相互作用 (2022)
  • Author(s): 寺奥大貴, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 仲須千春, 島田光生
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞癌微小環境におけるPAI-1発現の意義に関する検討 (2021)
  • Author(s): 山田眞一郎, 陳術海, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 徳田和憲, 沖川昌平, 山下祥子, 宮崎克己
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 癌微小環境における大建中湯の癌細胞増殖抑制効果 (2021)
  • Author(s): 和田佑馬, 森根裕二, 齋藤裕, 居村暁, 池本哲也, 西正暁, 山田眞一郎, 徳田和憲, 寺奥大貴, 島田光生
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 肝内胆管癌予後規定因子としての腫瘍浸潤リンパ球の意義 (2021)
  • Author(s): 宮崎克己, 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 山下祥子, 尾矢剛志, 常山幸一, 島田光生
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] ソラフェニブ耐性肝細胞癌の腫瘍微小環境形成におけるBAFF/BAFF受容体の役割 (2021)
  • Author(s): 山田眞一郎, 高露萍, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 沖川昌平, 山下祥子, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] VEGF阻害は腫瘍関連マクロファージ（TAM）の悪性度を減じる (2021)
  • Author(s): 沖川昌平, 森根裕二, 山田眞一郎, 池本哲也, 島田光生
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ソラフェニブ耐性肝細胞癌の腫瘍微小環境形成におけるBAFF/BAFF受容体の役割 (2021)
  • Author(s): 山田眞一郎, 高露萍, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 沖川昌平, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] Nrf2を介した微小環境クロストークによる肝細胞癌薬剤耐性機序解明に関する研究 (2021)
  • Author(s): 髙須千絵, 高露萍, 山田眞一郎, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 沖川昌平, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌におけるソラフェニブ耐性獲得機序に関する検討 (2021)
  • Author(s): 山田眞一郎, 高露萍, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 沖川昌平, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌におけるNrf2-PINK-1axisを介したLenvatinib耐性機序の検討 (2021)
  • Author(s): 寺奥大貴, 高露萍, 森根裕二, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 島田光生
  • Organizer: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 切除可能大腸癌限局性肝転移の治療指針 (2020)
  • Author(s): 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 山田眞一郎, 徳田和憲, 吉川雅登, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] DWI-MRIのADC値を用いた転移性肝癌の予後予測に関する検討 (2020)
  • Author(s): 吉川雅登, 森根裕二, 山田眞一郎, 宮崎克己, 徳田和憲, 齋藤裕, 荒川悠佑, 池本哲也, 居村暁, 島田光生
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝内胆管癌予後規定因子としてのLymphocyte / CRP ratio （LCR）の意義 (2020)
  • Author(s): 宮崎克己, 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 徳田和憲, 吉川雅登, 島田光生
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration and expression of ABC transporters in sorafenib-resistant HCC（ソラフェニブ耐性肝細胞癌において、Nrf2は幹細胞性、遊走能、ABC transporterの発現を上昇させる。） (2020)
  • Author(s): 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 宮崎克己, 島田光生, 高露泙
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総
• [Presentation] ソラフェニブ耐性肝癌において、Nrf2は幹細胞性・遊走能・ABCトランスポーター発現を促進する (2020)
  • Author(s): 山田眞一郎, 高露萍, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第31回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 肝内胆管癌予後規定因子としてのリンパ球CRP比の意義と腫瘍浸潤リンパ球との関係 (2020)
  • Author(s): 宮崎克己, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 山田眞一郎, 徳田和憲, 沖川昌平, 山下祥子, 尾矢剛志, 常山幸一, 島田光生
  • Organizer: 第31回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 大腸癌同時性肝転移に対する治療戦略-肝切除適応基準とConversion Surgery- (2020)
  • Author(s): 森根裕二, 島田光生, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 山田眞一郎, 吉川雅登, 宮崎克己
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] DAA治療後SVR症例は発癌Potentialが高く進行病期に関与する (2020)
  • Author(s): 齋藤裕, 居村暁, 森根裕二, 池本 哲也, 荒川悠佑, 山田眞一郎, 吉川雅登, 宮崎克己, 島田光生
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 胆嚢癌の悪性度評価におけるADCの有用性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 山田眞一郎, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 荒川悠佑, 齋藤裕, 吉川雅登, 宮崎克己
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] DWI-MRIのADC値を用いた転移性肝癌の切除後予後予測，抗癌剤効果予測に関する検討 (2020)
  • Author(s): 吉川雅登, 森根裕二, 山田眞一郎, 宮崎克己, 徳田和憲, 齋藤裕, 荒川悠佑, 池本哲也, 居村暁, 島田光生
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会