Development of intraperitoneal immunotherapy for peritoneal metastasis

• Project/Area Number: 20K08989
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Yamaguchi Hironori 自治医科大学, 医学部, 教授 (20376445)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北山 丈二 自治医科大学, 医学部, 教授 (20251308) ; 佐田友 藍 自治医科大学, 医学部, 助教 (40528585) ; 伊藤 大知 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50447421) ; 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484) ; 宮戸 秀世 自治医科大学, 医学部, 講師 (90813163)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 腹膜播種 / 免疫チェックポイント阻害 / 抗PD-１抗体 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 骨髄由来抑制性細胞 / フィブロネクチン / 免疫チェックポイント / 抗PD-1抗体 / 腹腔内投与 / 免疫療法 / 薬物動態

Outline of Research at the Start

消化器癌の腹膜播種患者の予後は依然として悪く免疫チェックポイント阻害薬の全身投与の効果も薄いことが指摘されている。そこで、本研究では免疫能を有するマウスの胃癌腹膜播種モデルを用いて、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体を腹腔内投与し、その後の薬物動態と播種抑制効果について、全身投与した場合とどう違うか？を明らかにする。さらに、これらの抗体薬にリポソーム、ハイドロゲルによる薬剤修飾を加え、より高分子構造を持った抗体製剤を作成し、同様の方法で腹腔内投与後の薬物動態と治療効果の変化を検討する。これらの結果をまとめて、腹膜播種患者の予後向上につながる「腹腔内免疫療法」の可能性を探る。

Outline of Final Research Achievements

Intraperitoneal (IP) inoculation of a highly metastatic subclone of murine gastric cancer, YTN16P2, (1x106) resulted in multiple mesenteric metastases after 3 weeks. Intravenous (IV) or IP administration of anti-PD-1mAb reduced the number of metastases to the mesentery by 40~50% compared with isotype controls. However, no differences were observed depending on the route of administration. Although splenocyte phenotypes were not altered, the densities of CD8(+) T cells in peritoneal tumors were significantly increased, while those of Gr-1(+) myeloid derived suppressor cells (MDSC) were significantly reduced in mice treated with anti-PD-1 mAb.PD-1 blockade therapy remodels the cellular immune composition of peritoneal tumors which can partially suppress the peritoneal metastasis regardless of the route of administration. Anti-PD-1 mAb may enhance the effects of chemotherapeutic agents, leading to the better outcome of patients with gastric cancer with peritoneal involvement.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

胃癌腹膜播種に対する免疫チェックポイント阻害抗体の治療効果に関する基礎データは少ない。本研究で新たに作成したマウスモデルは様々な免疫療法の効果と作用機序を解明する上で大変有用である。今回、抗PD-1抗体は全身または腹腔内投与で腹膜播種を部分的に抑制することが確認された。その治療効果は予想と異なり投与経路によって顕著な差は認めなかったが、この抗体には腹膜播種巣内へのT細胞の浸潤を促進し、免疫抑制性のMDSCの浸潤を抑制する作用があり、これが播種抑制効果と関連する可能性があるという重要な新知見を得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] MiR-29b may suppresses peritoneal metastases through inhibition of the mesothelial?mesenchymal transition (MMT) of human peritoneal mesothelial cells (2022)
  • Author(s): Kimura Yuki、Ohzawa Hideyuki、Miyato Hideyo、Kaneko Yuki、Saito Akira、Takahashi Kazuya、Tojo Mineyuki、Yamaguchi Hironori、Kurashina Kentaro、Saito Shin、Hosoya Yoshinori、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro、Kitayama Joji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 205-205
  • DOI: 10.1038/s41598-021-04065-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Systemic or Intraperitoneal Administration of Anti-PD-1 Antibody for Peritoneal Metastases from Gastric Cancer (2022)
  • Author(s): KUMAGAI YUKO、FUTOH YURIE、MIYATO HIDEYO、OHZAWA HIDEYUKI、YAMAGUCHI HIRONORI、SAITO SHIN、KURASHINA KENTARO、HOSOYA YOSHINORI、LEFOR ALAN KAWARAI、SATA NAOHIRO、KITAYAMA JOJI
  • Journal Title: In Vivo Volume: 36 Issue: 3 Pages: 1126-1135
  • DOI: 10.21873/invivo.12811
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Drug Delivery Method Targeting Para-Aortic Lymph Nodes by Retrograde Infusion of Paclitaxel into Pigs’ Thoracic Duct (2022)
  • Author(s): Saito Akira、Kimura Natsuka、Kaneda Yuji、Ohzawa Hideyuki、Miyato Hideyo、Yamaguchi Hironori、Lefor Alan Kawarai、Nagai Ryozo、Sata Naohiro、Kitayama Joji、Aizawa Kenichi
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 15 Pages: 3753-3753
  • DOI: 10.3390/cancers14153753
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Programmed cell death ligand 1 expression on monocytes is inversely correlated with tumour response to preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer (2022)
  • Author(s): Tojo Mineyuki、Horie Hisanaga、Koinuma Koji、Miyato Hideyo、Tsukui Hidenori、Kaneko Yuki、Futoh Yurie、Kimura Yuki、Takahashi Kazuya、Saito Akira、Ohzawa Hideyuki、Yamaguchi Hironori、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro、Kitayama Joji
  • Journal Title: Colorectal Disease Volume: 24 Issue: 10 Pages: 1140-1149
  • DOI: 10.1111/codi.16167
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ASO Author Reflections: Repeated Intraperitoneal Paclitaxel with Systemic Chemotherapy as the First-Line Treatment for Peritoneal Malignancy (2021)
  • Author(s): Kitayama, J, Saito, S, Yamaguchi, H, Lefor, A. K, Ishigami, H, Sata, N.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 28 Issue: 7 Pages: 3871-3872
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09417-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intraperitoneal Administration of Paclitaxel Combined with S-1 Plus Oxaliplatin as Induction Therapy for Patients with Advanced Gastric Cancer with Peritoneal Metastases (2020)
  • Author(s): S. Saito, H. Yamaguchi, H. Ohzawa, H. Miyato, R. Kanamaru, K. Kurashina, Y. Hosoya, A. K. Lefor, N. Sata,J. Kitayama.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: - Issue: 7 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09388-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological complete response after intraperitoneal paclitaxel and systemic combined chemotherapy in a patient with peritoneal metastases from gastric cancer: a case report (2020)
  • Author(s): Y. Meguro, H. Yamaguchi, J. Kitayama, R. Kanamaru, S. Matsumoto, T. Ui, H. Haruta, K. Kurashina, S. Saito, Y. Hosoya, A. K. Lefor,N. Sata.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 6(1) Issue: 1 Pages: 63-63
  • DOI: 10.1186/s40792-020-00818-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 胃癌腹膜播種に対する腹腔内化学療法後 Conversion Surgery 治療成績の腹水量別解析 (2022)
  • Author(s): 山口 博紀, 金丸 理人, 髙橋 和也, 加賀谷 丈紘, 松本 志郎, 倉科 憲太郎, 齋藤 心, 大澤 英之, 細谷 好則, 佐田 尚宏,北山 丈二
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] ４型スキルス胃癌・腹膜播種に対するパクリタキセル腹腔内投与（IP-PTX）併用SOX療法とConversion Surgery (2022)
  • Author(s): 金丸 理人, 山口 博紀, 髙橋 和也, 高木 徹, 倉科 憲太郎, 齋藤 心, 大澤 英之, 細谷 好則, 北山 丈二,佐田 尚宏
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 胃癌腹膜播種における腹腔内免疫細胞の解析 (2022)
  • Author(s): 髙橋 和也, 大澤 英之, 金丸 理人, 松本 志郎, 倉科 憲太郎, 齋藤 心, 山口 博紀, 細谷 好則, 佐田 尚宏,北山 丈二
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Flow cytometryを用いた胃癌患者腹腔内免疫細胞の解析 (2022)
  • Author(s): 髙橋和也, 大澤英之, 金丸理人, 倉科憲太郎, 齋藤心, 山口博紀, 細谷好則, 北山丈二,佐田尚宏
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 腹腔内化学療法後に胃切除術を施行しCRを認めた胃癌腹膜播種の2例 (2022)
  • Author(s): 松浦 博和, 金丸 理人, 金子 勇貴, 高橋 和也, 高木 徹, 倉科 憲太郎, 齋藤 心, 山口 博紀, 佐久間 康成, 川平 洋, 堀江 久永, 細谷 好則, 味村 俊樹, 北山 丈二,佐田 尚宏
  • Organizer: 第94回日本胃癌学会総会
• [Presentation] IP-PTX+SOX療法に奏功を認めた腹膜播種陽性胃癌症例に対するconversoin surgeryの適応と成績 (2021)
  • Author(s): 金丸 理人, 山口 博紀, 齋藤 心, 倉科 憲太郎, 大澤 英之, 高橋, 和也, 金子 勇貴, 細谷 好則, 佐田 尚宏，北山 丈二
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] マウス胃癌腹膜播種に対する抗PD-1抗体の治療効果の検討 (2021)
  • Author(s): 風當 ゆりえ, 北山 丈二, 田村 昂平, 金子 勇貴, 髙橋 和也, 木村 有希, 齋藤 晶, 東條 峰之, 大澤 英之, 宮戸 秀世, 山口 博紀，佐田 尚宏
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 膵癌腹膜播種診療ガイドライン (2021)
  • Author(s): 山口 博紀, 里井 壮平, 伊佐山 浩通, 高原 楠昊, 辻 靖, 藤井 努, 宮戸 秀世, 山田 豪, 島田 英昭，北山 丈二
  • Organizer: 第46回日本外科系連合学会
• [Presentation] The effect of anti-PD-1 antibody for peritoneal metastasis of gastric cancer in immunocompetent mice. (2020)
  • Author(s): 熊谷 祐子, 宮戸 秀世, 大澤 英之, 佐久間 康成, 堀江 久永, 細谷 好則, 佐田 尚宏, 山口博紀、北山 丈二
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Flowcytometryを用いた胃癌患者腹腔内免疫細胞の解析 (2020)
  • Author(s): 高橋 和也, 大澤 英之, 金丸 理人, 倉科 憲太郎, 齋藤 心, 山口 博紀, 細谷 好則, 佐田 尚宏, 北山 丈二
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 胃癌腹膜播種に対する腹腔内化学療法とバイオマーカー (2020)
  • Author(s): 山口 博紀, 石神 浩徳, 大澤 英之, 北山 丈二
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 胃癌腹膜播種、腹腔内投与併用化学療法奏効例におけるConversion Surgery (2020)
  • Author(s): 山口 博紀, 北山 丈二, 金丸 理人, 齋藤 心, 倉科 憲太郎, 大澤 英之, 細谷 好則, 佐田 尚宏
  • Organizer: 第50回胃外科・術後障害研究会
• [Presentation] 胃癌腹膜播種に対するタキサン腹腔内反復化学療法の現状と課題 (2020)
  • Author(s): 北山丈二, 石神浩徳, 山口博紀, 大森健, 薮崎裕, 福島亮治, 今野元博, 伊藤誠二, 富田寿彦, 小寺泰弘
  • Organizer: 第45回日本外科系連合会学術集会
• [Presentation] Intraperitoneal paclitaxel treatment combined with SOX for gastric cancer with peritoneal metastasis (2020)
  • Author(s): Shin Saito, Hironori Yamaguchi, Hideyo Miyato, Shiro Matsumoto, Rihito Kanamaru1, Hidenori Haruta, Kentaro Kurashina, Yoshinori Hosoya, Lefor Alan, Naohiro Sata, Joji Kitayama
  • Organizer: 第92回日本胃癌学会総会