Discovering the novel indole compound to suppress colitis-associated colorectal cancer and basic research for clinical application

• Project/Area Number: 20K09026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Ohnuma Shinobu 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70451565)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 剛 北里大学, 医学部, 教授 (50291258) ; 金澤 義丈 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (60779726) ; 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: インドール化合物 / 腸炎関連大腸癌 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎

Outline of Research at the Start

クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は、長期経過中に大腸癌を発症することがある。申請者は、新規インドール化合物MA-35が、炎症性発癌マウスモデルにおいて大腸の炎症および発癌を抑制することを発見、その抑制メカニズムの一部を解明し報告した（Sci Rep. 2019）。しかし、MA-35による発癌抑制メカニズムの全容は十分に解明されていない。本研究の目的は、まだ解明されていないMA-35によるCAC抑制メカニズムを明らかにすることである。 MA-35によるCAC抑制メカニズムを解明できれば、MA-35をCACの予防薬として、ひいてはIBDに対する新規治療薬として臨床応用できる可能性がある。

Outline of Final Research Achievements

Inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis may develop colon cancer, so called colitis-associated cancer (CAC). We discovered that a novel indole compound, MA-35, suppressed colonic inflammation and cancer in a mouse model. In this study, 1) MA-35 is not a substrate for the drug excretion transporters ABCB1 and ABCG2, 2) cytotoxicity of MA-35 is low in colorectal cancer cell lines, and 3) in AOM/DSS mouse model, administration of MA-35 did not change the phenotype of intestinal immune cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

炎症性腸疾患患者は長期罹患中に腸炎関連大腸癌を発症することがあり、腸炎関連大腸癌は炎症性腸疾患患者の死因の一つになっている。日本発の化合物であるMA-35 は、炎症性発癌マウスモデルにおいて大腸の炎症および発癌を抑制することが知られている。本研究においてMA-35は薬物排泄トランスポータに排泄されず、細胞毒性が少ないことが明らかとなった。更なる解析が必要だがMA-35による腸炎関連大腸癌の抑制メカニズムが明らかとなれば、MA-35を炎症性腸疾患に発症する腸炎関連大腸癌の予防薬として、さらに炎症性腸疾患の治療薬として臨床応用できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Infliximab Inhibits Colitis Associated Cancer in Model Mice by Downregulating Genes Associated with Mast Cells and Decreasing Their Accumulation (2023)
  • Author(s): Dan-Yang Wang, Shinobu Ohnuma, Hideyuki Suzuki, Masaharu Ishida, Kentaro Ishii, Takashi Hirosawa, Tomoaki Hirashima, Megumi Murakami, Minoru Kobayashi, Katsuyoshi Kudoh, Sho Haneda, Hiroaki Musha, Takeshi Naitoh, Michiaki Unno
  • Journal Title: Curr. Issues Mol. Biol. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 2895-2907
  • DOI: 10.3390/cimb45040189
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] インドール化合物による炎症性発癌抑制メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 大沼 忍、金原圭吾、唐澤秀明、市川英孝、小林 実、梶原大輝、神山篤史、渡辺和宏、田山穂高、杉沢徳彦、土屋堯裕、井本博文、山村明寛、田中直樹、森川孝則、亀井 尚、阿部高明、海野倫明
  • Organizer: 第76回日本大腸肛門病学会学術集会 ワークショップ
• [Presentation] Elucidation of mechanism that an indole compound attenuates colitis associated cancer (2020)
  • Author(s): 大沼 忍、金原圭吾、海野倫明
  • Organizer: 第28回日本消化器病関連週間（神戸）