Development of a new therapy targeting LGR5-induced STAT3 activation in hepato-biliary-pancreatic cancer
| Project/Area Number |
20K09049
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
Satoshi Kuboki 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (50571410)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024)
酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
鈴木 大亮 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (90422229)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | STAT3 / LGR5 / OLFM4 / GRIM19 / EMT / 癌幹細胞能 / Pin1 / 肝胆膵領域癌 / β-catenin / Wntシグナル / 肝内胆管癌 / 転写因子活性 / PD-L1 / Wnt-β-cateninシグナル / Cancer stemness |
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| Outline of Research at the Start |
悪性度が高く予後不良な肝胆膵領域癌において、LGR5を介したWnt-beta-cateninシグナル亢進が OLFM4-GRIM19シグナルを介してSTAT3活性を亢進させ得ることを臨床検体およびin vitroで証明するとともに、STAT3が腫瘍の増殖・浸潤・転移能を高め、cancer stem cell-like propertyを促進し、宿主の癌免疫を抑制することで腫瘍悪性度を高める機序の解明を目指す。更には同シグナル抑制が腫瘍進展を抑制し得るかをin vitroおよびin vivoで評価し、強力かつ安全で臨床応用可能な新規抗癌剤の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In patients with ICC, LGR5 expression was correlated with activation of β-catenin and STAT3, and negatively correlated with GRIM19 expression. Moreover, high LGR5 expression was an independent predictor for poor prognosis. In vitro, inhibition of Wnt signaling suppressed β-catenin activation, which resulted in decreased OLFM4 expression and increased GRIM19 expression, leading to STAT3 inactivation. Similar results were seen in HCC. These results suggested that LGR5-induced Wnt-β-catenin signaling activated STAT3 through OLFM4-GRIM19 cascades, which resulted in enhanced tumor progression; therefore, LGR5 was an excellent factor for poor prognosis and a useful therapeutic target in patients with hepato-biliary-pancreatic cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
STAT3活性は肝胆膵領域癌を含む様々な癌腫でEMTや癌幹細胞能を亢進して腫瘍進展を促進する強力かつ主要な因子として知られるが、STAT３活性を根本的に抑制することは個体死を引き起こすため治療に結びついていない。LGR5はWnt-β-cateninシグナルを亢進させることでいくつかの癌種で腫瘍進展を促進することが示唆されており、それにはSTAT3活性調節が関与することが指摘されているが、肝胆膵領域癌におけるLGR5発現およびその意義に関する報告は今まで存在しなかった。今回、LGR5を介したSTAT３活性調節が腫瘍進展を制御できることを示したため、新たなSTAT3活性調節治療の発展が期待される。
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Report
(4 results)
Research Products
(8 results)
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[Presentation] 肝胆道癌において炎症性シグナルを介した転写因子活性亢進は浸潤・転移能を高めることにより腫瘍進展を促進する2022
Author(s)
久保木 知, 古川 勝規, 高屋敷 吏, 高野 重紹, 鈴木 大亮, 酒井 望, 細川 勇, 三島 敬, 小西 孝宜, 西野 仁恵, 大塚 将之
Organizer
第122回日本外科学会総会
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[Presentation] 進行胆嚢癌におけるPD-L1発現の臨床的意義2021
Author(s)
佐藤 豊, 久保木 知, 古川 勝規, 高屋敷 吏, 高野 重紹, 鈴木 大亮, 酒井 望, 賀川 真吾, 細川 勇, 三島 敬, 小西 孝宜, 大塚 将之
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[Presentation] LGR5-WntシグナルはSTAT3活性亢進を介して肝内胆管癌のstemness及びEMTを促進することにより腫瘍悪性度を高める2020
Author(s)
川﨑 圭史, 久保木 知, 吉富 秀幸, 古川 勝規, 高屋敷 吏, 高野 重紹, 鈴木 大亮, 酒井 望, 賀川 真吾, 三島 敬, 中台 英里, 小西 孝宣, 大塚 将之
Organizer
第120回日本外科学会総会
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