Research on novel synthetic lethal strategies for microsatellite stable cancers

• Project/Area Number: 20K09110
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: MORI YOSHIKO 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70708081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 秀行 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00262197) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: マイクロサテライト安定性癌 / 合成致死

Outline of Research at the Start

癌細胞はDNA損傷により細胞死するが、修復経路が存在するためDNA損傷が修復された場合はその癌細胞は生存する。そのため癌細胞のDNA損傷の修復ができないよう、修復経路を阻害する治療法がある。このDNA修復経路は複数あり、2つの異なる経路が同時に阻害されると癌が細胞死する。その好例がBRCA遺伝子変異という元々1つの修復経路が機能しない癌に、さらにPARP阻害薬によってもう１つのDNA修復機能を阻害する治療法であり既に臨床応用されている。
その他のDNA修復酵素の1つにMGMTがある。我々はMGMTが機能しない癌に対し、もう１つの修復経路を阻害することによる薬物効果についての基礎的検討を行う。

Outline of Final Research Achievements

Deficiency of mismatch repair protein is one of the well-known DNA maintaining systems. There are other DNA maintaining systems to save the integrity of DNA, which is translated to clinical medicines. For example, cancer cells with BRCA1/2 mutations are sensitized to PARP inhibitors. This mechanism of cancer therapy is called synthetic lethality between DNA damage repair pathways. We are searching for novel synthetic lethal strategies for microsatellite stable cancers. BLM and WRN are the proteins that maintains integrity of DNA. We are estimating whether if inhibition of dual DNA maintaining systems is useful for treatment of microsatellite stable cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ミスマッチ修復タンパク（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）の発現消失を示す固形癌またはマイクロサテライト不安定性癌に対しては、免疫チェックポイント阻害薬が有効であり、様々な癌の生存期間の延長にも寄与したが、有効な患者群の割合は限られている。我々のデータでは例えば大腸癌では95.1%がミスマッチ修復タンパクに異常が無かった。これらの大多数の患者群に対し、複数のDNA修復経路を阻害することで、癌細胞増殖を抑制する機序を見つけることで、新規治療薬開発の基礎となるような研究を実施中である。現時点ではまだデータ集積の途中で有り、社会的意義につながるようなデータは得られいない。

Research Products

• [Journal Article] ADAR1 is a promising risk stratification biomarker of remnant liver recurrence after hepatic metastasectomy for colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Hata Nanako、Shigeyasu Kunitoshi、Yasui Kazuya、Umeda Hibiki、Takahashi Toshiaki、Kondo Yoshitaka、Kishimoto Hiroyuki、Mori Yoshiko、Teraishi Fuminori、Yamamoto Hideki、Michiue Hiroyuki、Nakamura Keiichiro、Tazawa Hiroshi、Fujiwara Toshiyoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29397-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomically Stable Gastric Cancer Characterized by Hypomethylation in Wnt Signal Cascade (2023)
  • Author(s): Toshima Toshiaki、Tanioka Hiroaki、Mori Yoshiko、Tanaka Takehiro、Yasui Kazuya、Kimura Keisuke、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Nyuya Akihiro、Yano Shuya、Nagasaka Takeshi
  • Journal Title: Oncology Volume: 101 Issue: 2 Pages: 105-116
  • DOI: 10.1159/000527098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 消化器外科Special Lectures(第7回) 家族性大腸腺腫症に対する日常診療の要点 (2023)
  • Author(s): 石田 秀行, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 千代延 記道, 近 範泰, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 小倉 俊郎, 山口 達郎
  • Journal Title: 消化器外科 Volume: 46 Pages: 189-199
• [Journal Article] RNA Editing is a Valuable Biomarker for Predicting Carcinogenesis in Ulcerative Colitis (2022)
  • Author(s): Takahashi Kazutaka、Shigeyasu Kunitoshi、Kondo Yoshitaka、Gotoh Kazuyoshi、Yano Shuya、Umeda Yuzo、Inokuchi Toshihiro、Xu Caiming、Yoshida Kazuhiro、Umeda Hibiki、Takahashi Toshiaki、Takeda Sho、Yoshida Ryuichi、Teraishi Fuminori、Kishimoto Hiroyuki、Mori Yoshiko、Noma Kazuhiro、Okugawa Yoshinaga、et al.
  • Journal Title: Journal of Crohn's and Colitis Volume: jjac186 Issue: 5 Pages: 754-766
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac186
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RNA editing facilitates the enhanced production of neoantigens during the simultaneous administration of oxaliplatin and radiotherapy in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Komatsu Yasuhiro、Shigeyasu Kunitoshi、Kagawa Shunsuke、Michiue Hiroyuki、Tazawa Hiroshi、Goel Ajay、Fujiwara Toshiyoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17773-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 【小腸疾患-診断・治療の最新動向-】消化管ポリポーシス 総論(疫学他)． (2022)
  • Author(s): 近谷 賢一, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 80 Pages: 218-224
• [Journal Article] Recent trends in the morbidity and mortality in patients with familial adenomatous polyposis: a retrospective single institutional study in Japan (2022)
  • Author(s): Mori Yoshiko、Amano Kunihiko、Chikatani Kenichi、Ito Tetsuya、Suzuki Okihide、Kamae Nao、Hatano Satoshi、Chika Noriyasu、Yamamoto Azusa、Ishibashi Keiichiro、Eguchi Hidetaka、Okazaki Yasushi、Iwama Takeo、Ishida Hideyuki
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 10 Issue: 6 Pages: 1007-1007
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02146-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Case of Carcinoma of the Ileostomy Site Associated with Familial Adenomatous Polyposis-Report of a Case (2021)
  • Author(s): Hanada M, Chika N, Kamae N, Muta Y, Chikatani K, Ito T, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 48 Pages: 1990-1992
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in Renal Function and Feasibility of Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer Patients with Diverting Ileostomy after Ileal Pouch-Anal Anastomosis (2021)
  • Author(s): Chikatani K, Sato T, Ito T, Chika N, Toyomasu Y, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 48 Pages: 1925-1927
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two Cases of Esophageal Neuroendocrine Carcinoma That Were Successfully Controlled by Multi-Modality Therapy (2021)
  • Author(s): Ishikawa H, Kumagai Y, Yamamoto E, Sato T, Chikatani K, Ito T, Chika N, Toyomasu Y, Mori Y, et al.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 48 Pages: 1856-1858
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer. (2021)
  • Author(s): Taniguchi F, Nyuya A, Toshima T, Yasui K, Mori Y, Okawaki M, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T, Tanioka H, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • Journal Title: Future Sci OA. Volume: 7 (10) Issue: 10
  • DOI: 10.2144/fsoa-2021-0059
  • NAID: 120007170517
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations. (2021)
  • Author(s): Kawai T, Nyuya A, Mori Y, Tanaka T, Tanioka H, Yasui K, Toshima T, Taniguchi F, Shigeyasu K, Umeda Y, Fujiwara T, Okawaki M, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • Journal Title: Clin Epigenetics. Volume: 13 (1) Issue: 1 Pages: 117-117
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01104-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 消化管の検査up to date 消化管癌の化学療法と臨床検査のup to date (2021)
  • Author(s): 石橋 敬一郎, 母里 淑子, 近谷 賢一, 近 範泰, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 天野 邦彦, 石畝 亨, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Journal Title: 日本臨床検査医学会誌 Volume: 69 Pages: 121-130
• [Journal Article] Upregulation of microRNA?31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer (2020)
  • Author(s): Kubota Nobuhito、Taniguchi Fumitaka、Nyuya Akihiro、Umeda Yuzo、Mori Yoshiko、Fujiwara Toshiyoshi、Tanioka Hiroaki、Tsuruta Atsushi、Yamaguchi Yoshiyuki、Nagasaka Takeshi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 19（４） Pages: 2685-2694
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] [Cancer Risk in Lynch Syndrome-Associated Endometrial Cancer Patients and Their Relatives] (2020)
  • Author(s): Yamamoto A, Mori Y, Suzuki O, Ishibashi K, Kamae N, Yoshida H, Hasegawa K, Fujiwara K, Eguchi H, Okazaki Y, Akagi K, Ishida H.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 47 Pages: 2257-2259
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [A Case of Advanced Recurrent Colorectal Cancer with Complete Response to Pembrolizumab Chemotherapy]. (2020)
  • Author(s): Ishiguro T, Ishikawa H, Muta Y, Ito T, Chikatani K, Chika N, Amano K, Hatano S, Suzuki O, Mori Y, Kumagai Y, Ishibashi K, Mochiki E, Ishida H.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 47 Pages: 2299-2301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [A Family with Lynch Syndrome Diagnosed after a Proband of Elderly Multiple Colorectal Cancers]. (2020)
  • Author(s): Chika N, Murakami T, Kamae N, Suzuki O, Mori Y, Sakimoto T, Ishiguro T, Kumagai Y, Eguchi H, Ishibashi K, Mochiki E, Okazaki Y, Iwama T, Ishida H.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 47 Pages: 1909-1912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【消化管症候群(第3版)-その他の消化管疾患を含めて-】空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸(下) 腫瘍 大腸腫瘍 遺伝性大腸癌 Lynch症候群 (2020)
  • Author(s): 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近 範泰, 石橋 敬一郎, 石田 秀行
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 別冊 Pages: 108-202
• [Journal Article] 多発小腸GISTに対し手術を施行した神経線維腫症1型の1例 (2020)
  • Author(s): 母里 淑子, 重安 邦俊, 吉岡 貴裕, 永坂 岳司, 原賀 順子, 香川 俊輔, 寺石 文則, 豊岡 伸一, 平沢 晃, 藤原 俊義
  • Journal Title: 家族性腫瘍 Volume: 19 Pages: 77-82
  • NAID: 130007803646
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 当科におけるロボット支援下側方郭清術導入初期の術中・術後短期成績． (2022)
  • Author(s): 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 石川 博康, 牟田 優, 伊藤 徹哉, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第35回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 当科におけるロボット支援直腸手術導入後の短期成績． (2022)
  • Author(s): 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 石田 秀行
  • Organizer: 第77回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] 結腸脾彎曲のD3郭清の明確化には,横行結腸脾彎曲は脾静脈を,下行結腸脾彎曲は下腸間膜静脈を軸にする腸間膜化が重要である． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 永坂 岳司, 重安 邦俊, 近藤 喜太, 岸本 浩行, 母里 淑子, 山口 佳之
  • Organizer: 第77回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] Wnt signaling cascadeにおける低メチル化を特徴とするGenomically stable胃癌． (2022)
  • Author(s): 谷岡 洋亮, 安井 和也, 母里 淑子, 田中 健大, 木村 圭介, 入谷 光洋, 岡脇 誠, 矢野 修也, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 家族性大腸腺腫症における空・回腸癌． (2022)
  • Author(s): 伊藤 徹哉, 熊倉 真澄, 石川 博康, 牟田 優, 山本 梓, 近 範泰, 鈴木 興秀, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 当院におけるKRAS p.G12C大腸癌の臨床的検討． (2022)
  • Author(s): 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 幡野 哲, 近 範泰, 近谷 賢一, 松山 貴俊, 伊藤 徹哉, 牟田 優, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 進行再発大腸がんに対する効果的な外科治療介入を考える 高度進行大腸癌に対する骨盤内臓全摘術はKRAS野生型かつ分化型腺癌のみに効果的である． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 谷岡 洋亮, 岡脇 誠, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Mesenteric approachの概念によるdissection-first-approachは郭清手技を明確に、術式を定型化する． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 重安 邦俊, 岸本 浩行, 母里 淑子, 永坂 岳司
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 家族性大腸腺腫症に対する膵温存十二指腸切除術の現況． (2022)
  • Author(s): 佐藤 拓, 石川 博康, 山本 瑛介, 伊藤 徹哉, 近谷 賢一, 近 範泰, 幡野 哲, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌に対するPrecision Medicine RAS/RAF/Microsatellite statusに間葉型タイプを加えた新しい分類方法による大腸癌Precision Medicineの実践． (2022)
  • Author(s): 矢野 修也, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 永坂 岳司
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 穿通型回腸クローン病に対する腹腔鏡下手術について． (2022)
  • Author(s): 石川 博康, 松山 貴俊, 杉野 葵, 山本 瑛介, 佐藤 拓, 近谷 賢一, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 近 範泰, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第84回日本臨床外科学会総会
• [Presentation] 埼玉医科大学総合医療センターにおける転移を有する去勢抵抗性前立腺癌に対するゲノムプロファイリングの初期経験 (2021)
  • Author(s): 川上 理, 香川 誠, 諸角 誠人, 岡田 洋平, 竹下 英毅, 梅澤 裕太, 立花 康次郎, 中山 貴之, 矢野 晶大, 母里 淑子, 石田 秀行, 百瀬 修二, 田丸 淳一
  • Organizer: 日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 遺伝性大腸癌診療の最前線・基礎～臨床まで わが国の大腸癌診療におけるリンチ症候群の頻度と特徴から見た効率的な治療戦略 (2021)
  • Author(s): 近谷 賢一, 熊倉 真澄, 杉野 葵, 石川 博康, 山本 瑛介, 伊藤 徹哉, 近 範泰, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 江口 英孝, 赤木 究, 岡崎 康司, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第76回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] 大腸癌肝限局転移症例における肝切除後の長期予後 (2021)
  • Author(s): 佐藤 拓, 幡野 哲, 豊増 嘉高, 鈴木 興秀, 母里 淑子, 石畝 亨, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 石田 秀行
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 透析療法とOncoNephrology 透析がん患者の終末期医療とメンタルケア (2021)
  • Author(s): 小川 智也, 小林 清香, 松崎 正子, 母里 淑子
  • Organizer: 第66回日本透析医学界学術集会・総会
• [Presentation] 遺伝性大腸癌の診療 近年の罹患および死亡リスクから見た家族性大腸腺腫症に対する医学的管理 (2020)
  • Author(s): 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近谷 賢一, 構 奈央, 天野 邦彦, 幡野 哲, 山本 梓, 石橋 敬一郎, 岩間 毅夫, 石田 秀行
  • Organizer: 第75回日本大腸肛門病学会学術集会
• [Presentation] 遺伝性大腸癌の診断と治療 大腸ポリポーシス患者に対するAPCバリアント同定の意義 (2020)
  • Author(s): 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近谷 賢一, 天野 邦彦, 幡野 哲, 山本 梓, 石橋 敬一郎, 岩間 毅夫, 石田 秀行
  • Organizer: 第82回日本臨床外科学会総会
• [Presentation] 消化器癌Conversion surgeryを目指した治療戦略 (2020)
  • Author(s): 永坂 岳司，田中 健太，母里 淑子，谷岡 洋亮，堅田 洋佑，佐野 史典，岡野 誠，山村 真弘，吉田 一博，重安 邦俊，楳田 祐三，山口 佳之
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Book] 遺伝子医学 別冊 遺伝性腫瘍の基礎知識 【遺伝性腫瘍学入門 遺伝性腫瘍の基礎知識】総論 遺伝性消化器がん 概説 (2022)
  • Author(s): 母里 淑子, 石田 秀行
  • Total Pages: 7
  • Publisher: メディカルドゥ
• [Book] 小児科診療VO:84巻 IP:11号 【小児遺伝子疾患事典】腫瘍性疾患 APC(関連疾患:家族性大腸腺腫症) (2021)
  • Author(s): 母里 淑子, 石田 秀行, 岩間 毅夫
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 診断と治療社