Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for colorectal cancer metastasis

• Project/Area Number: 20K09116
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: Kinoshita Takashi 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 研究員 (40467311)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細田 和貴 愛知県がんセンター(研究所), がん情報・対策研究分野, 研究員 (00728412) ; 田口 歩 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 分野長 (50817567)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 大腸癌 / 転移 / in vivo selection / PDXモデル / プロテオミクス / 細胞表面タンパク質 / 術前化学放射線療法 / 血液バイオマーカー / 肝転移 / 腹膜転移 / リン酸化タンパク質 / 腹膜播種 / 細胞表面タンパク / PDX

Outline of Research at the Start

転移性大腸癌はいまだ難治である。本研究では、同一症例の原発巣と転移巣から採取した大腸癌腫瘍組織からPDXモデルを作成し、特に細胞表面タンパクのプロテオーム（サーフェスオーム）解析に重点を置いた網羅的な多層プロテオーム解析を行う。これにより、大腸癌転移の分子機構を解明するとともに、転移巣に特徴的な細胞表面タンパク分子を同定し、大腸癌転移再発を制御するための新規分子標的治療法を開発する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we conducted multi-omics profiling of primary CRC and metastatic CRC to elucidate molecular mechanisms involved in the development of metastasis. 1. Molecular characterization of mouse colorectal cancer cell lines with different metastatic potential identified AVIL as a potential therapeutic target in patients with metastatic CRC. We demonstrated regulation of AVIL expression by interferon signaling. In addition, we identified potential interaction between AVIL and a tyrosine phosphatase. 2. PDX models were successfully generated from 66 primary CRC tumors and 28 liver metastases. We performed omics analysis, particularly focusing on proteomics, in these PDX tumors, resulting in identification of molecular signatures associated with metastatic CRC. 3. We identified circulating VEGFR3 as a novel biomarker for predicting response to neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer through proteomic analysis of plasmas from a mouse model of rectal cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

大腸癌の転移再発に関わる分子機構の解明に向けて、90例を超える大腸癌PDXライブラリなど大規模な生体材料基盤を整備し、また付随する多層オミクスデータ基盤も構築できた。本研究課題によって、大腸癌の新規転移関連分子AVILの同定や、局所進行直腸癌における新規術前化学放射線療法効果予測血液バイオマーカーVEGFR3の同定など、難治である転移性大腸癌に対する革新的な分子標的薬・バイオマーカー開発の基盤となる多くの情報が得られた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [Journal Article] Identification of Blood-Based Biomarkers for the Prediction of the Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer (2021)
  • Author(s): Dayde Delphine, Gunther Jillian, Hirayama Yutaka, Weksberg David C., Boutin Adam, Parhy Gargy, Aguilar-Bonavides Clemente, Wang Hong, Katayama Hiroyuki, Abe Yuichi…, Taguchi Ayumu
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 14 Pages: 3642-3642
  • DOI: 10.3390/cancers13143642
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular characterization of mouse colorectal cancer cell lines with high potential of peritoneal metastasis (2023)
  • Author(s): Haruki Mori, Hisanori Isomura, Shuang Zhou, Taisuke Kajino, Yuichi Abe, Takashi Kinoshita, Seiji Natsume, Yusuke Sato, Akira Ouchi, Toru Miyake, Waki Hosoda, Koji Komori, Yasuhiro Shimizu, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 同系大腸癌腹膜播種モデルの多層オミクス解析に基づく転移分子機構解明 (2022)
  • Author(s): 磯村 久徳、森 治樹、周 爽、梶野 泰祐、阿部雄一、夏目誠治、木下敬史、大内 晶、三宅 亨、飯田洋也、細田和貴、小森康司、清水泰博、谷 眞至、田口 歩
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 血漿タンパク質と自己抗体の定量的プロファイリングによる大腸がん早期診断バイオマーカーの探索同定 (2022)
  • Author(s): 磯村 久徳、阿部雄一、山田啓策、大西祥代、田中努、山村健史、中村正直、島田昌明、田近正洋、藤城光弘、川嶋啓揮、田口 歩
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 血液バイオマーカーが拓く大腸がん検診の近未来 (2022)
  • Author(s): 田口 歩
  • Organizer: JDDW 2022
  • Invited
• [Presentation] In-depth proteomic analysis of cancer models (2022)
  • Author(s): Ayumu Taguchi, Yuichi Abe, Taisuke Kajino, Hisanori Isomura
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Multi-omics analysis of mouse colorectal cancer cell lines with high potential of peritoneal dissemination (2022)
  • Author(s): Hisanori Isomura, Haruki Mori, Taisuke Kajino, Yuichi Abe, Toru Miyake, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Quantitative profiling of circulating proteins and autoantibodies for early detection of colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Yuichi Abe, Hisanori Isomura, Koji Komori, Mitsuhiro Fujishiro, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 免疫グロブリン結合タンパク質の高深度プロテオーム解析と、新規がんバイオマーカー探索研究への応用 (2022)
  • Author(s): 阿部 雄一、磯村 久徳、田口 歩
  • Organizer: 第42回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [Presentation] Multi-omics analysis of syngeneic colorectal cancer mouse model of peritoneal dissemination (2022)
  • Author(s): Hisanori Isomura, Haruki Mori, Shuang Zhou, Taisuke Kajino, Yuichi Abe,Seiji Natsume, Takashi Kinoshita, Akira Ouchi, Toru Miyake, Hiroya Iida, Waki Hosoda, Koji Komori, Yasuhiro Shimizu, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第12回 名古屋大学医・生理研合同シンポジウム
• [Presentation] Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～ (2022)
  • Author(s): 森 治樹, 阿部雄一, 梶野泰祐, 夏目誠治, 木下敬史, 大内 晶, 水野和幸, 三宅 亨, 飯田洋也, 細田和貴, 小森康司, 清水泰博, 谷 眞至, 田口 歩
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～ (2022)
  • Author(s): 森 治樹、阿部雄一、梶野泰祐、夏目誠治、木下敬史、大内 晶、三宅 亨、飯田洋也、水野和幸、細田和貴、小森康司、清水泰博、谷 眞至、田口 歩
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] In vitro転移モデルのマルチオミクス解析による大腸癌転移機構の解明と制御法の開発 (2021)
  • Author(s): 森 治樹、阿部雄一、夏目誠治、木下敬史、大内 晶、三宅 亨、飯田洋也、細田和貴、小森康司、清水泰博、谷 眞至、田口 歩
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Establishment and multi-omic characterization of mouse colorectal cancer cell lines with different metastatic potentials (2021)
  • Author(s): Haruki Mori, Yuichi Abe, Taisuke Kajino, Toru Miyake, Masaji Tani, Ayumu Taguchi
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] In vitro大腸癌転移モデルの多層オミクス解析に基づく転移分子機構解明とその制御法の開発 (2021)
  • Author(s): 森 治樹、阿部雄一、夏目誠治、大内 晶、木下敬史、三宅 亨、飯田洋也、細田和貴、小森康司、清水泰博、谷 眞至、田口 歩
  • Organizer: 第29回日本消化器関連学会週間