| Project/Area Number |
20K09168
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
杉尾 賢二 大分大学, 医学部, 教授 (70235927)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮脇 美千代 大分大学, 医学部, 講師 (30404388)
阿南 健太郎 大分大学, 医学部, 助教 (60468006)
橋本 崇史 大分大学, 医学部, 助教 (40738126)
小副川 敦 大分大学, 医学部, 准教授 (90432939)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / 進化系統樹 / 遺伝子多様性 / バイオマーカー / EGFR / cfDNA / 分子モニタリング / 腫瘍内不均一性 |
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| Outline of Research at the Start |
原発性肺癌は完全切除後の再発率は約50%の難治性癌で集学的治療が必須であり、正確な治療適応基準の解明は重要な課題である。腫瘍内遺伝子多様性は治療の感受性や耐性を規定する重要な因子で、NGSにより解析が可能となった。本研究では、手術時の標本から早期変異(clonal)主体の癌細胞と進展変異(subclonal)を有する癌細胞という空間的多様性を検討する。これで得られたsubcloneを指標に、手術後の定期的な血液解析と再発時腫瘍組織の解析から再発早期発見や治療開始の指標とする。本研究により、手術を含めた治療基準の設定、集学的治療の適応、種々の治療の適応、再発前の早期治療開始などの解明をめざす。
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性肺癌は完全切除が行われても再発率は約50%あり、5年生存率も40～60%と未だ難治性癌であり、集学的治療が必須である。腫瘍内遺伝子多様性(空間的多様性・時間的多様性)は治療の感受性や耐性を規定する重要な因子である。本研究の目的は、治療基準の設定、集学的治療の適応、再発前の早期治療開始時期などを明確にすることである。本年度までに、以下の研究成果を得た。1)非小細胞肺癌の手術症例の原発巣および転移巣から核酸を抽出し、NGS解析を行い、遺伝子多様性を明確にする。2020年4月から2022年12月までの194例の腺癌のうちEGFR変異81例、ALK4例、KRAS4例、RET1例、ERBB-2 1例を認めた。これらドライバー遺伝子変異陽性症例のうちII, III期はEGFR7例(L858R 4例, 19del 3例)、ALK2例であり、解析を進めている。2)局所進行非小細胞肺癌患者4例の術後経過観察中・再発時の血液（血漿）を定期的に採取し、cfDNAを調整し、NGSによる遺伝子解析を行い、手術時の切除検体試料に認められた遺伝子変異の時間的多様性を解析した。術前の血漿で、手術検体と同じEGFR変異を認めた症例は1例のみで、定期観察中に再発を認めた2症例のうち1症例に腫瘍由来と考えられる複数の遺伝子変異を認めた。また、再発を認めなかった2症例でも、PTEN、MAP2K1、IDH1、RETの変異を認め、これらの変異は腫瘍由来である可能性がある。1症例で、原発巣のEGFR L858R変異に加え、EGFR-TKI治療中の再発巣からL858R＋E709Kを検出した。再発時の血漿でEGFR L858R変異のみが検出、転移巣摘出後の血漿ではEGFR L858R変異は消失した。再発部の手術により腫瘍由来のctDNAが消失した可能性が示唆され、血漿における分子モニタリングを提示した症例となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1.非小細胞肺癌の手術症例のドライバー遺伝子陽性症例と陰性症例について、原発巣およびリンパ節転移巣・遠隔転移巣などの空間的遺伝子多様性を明確にする。2020年4月から2022年12月までの194例の腺癌のうちEGFR81例、ALK4例、KRAS4例、RET1例、ERBB-2 1例を認めた。II, III期はEGFR7例(L858R 4例, 19del 3例)、ALK2例であり、解析を進めている。
2.血漿中のcfDNA解析（liquid biopsy）による子モニタリング
局所進行非小細胞肺癌患者の術後経過観察中・再発時の血液（血漿）を定期的に採取し、cfDNAを調整し、NGSによる遺伝子解析を行い、手術時の切除検体試料に認められた遺伝子変異の時間的多様性を解析した。
EGFR陽性局所進行肺癌（II-IV期）手術後（4症例）の血液分子モニタリングをAVENIO ctDNA Expanded Kitを用い解析：術前の血漿で、手術検体と同じEGFR変異を認めた症例は4例中1例のみであった。定期観察中に再発を認めた2症例のうち1症例に腫瘍由来と考えられる複数の遺伝子変異を認めた。また、再発を認めなかった2症例でも、PTEN、MAP2K1、IDH1、RETの変異を認め、これらの変異は腫瘍由来である可能性がある。1症例で、原発巣はEGFR exon21 L858R変異のみであったのが、EGFR-TKI(gefitinib)治療中の脈絡膜再発巣（oligometastasis）からL858R＋E709Kを検出した。脈絡膜再発時の血漿ではEGFR L858R変異のみが検出されており、転移巣（眼球）摘出後の血漿では、EGFR L858R変異は消失し、血漿における分子モニタリングを提示した症例となった。他の症例においては、モニタリングした血漿から腫瘍由来と考えられる同一の変異は検出されなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
経過観察中の症例の血漿中のcfDNA解析（liquid biopsy）による子モニタリングを継続する。当初の推定より再発頻度が少なく、症例集積が限られている。しかしながら、対象症例の遺伝子多様性の詳細な解析により、進化系統樹の作成を行い、臨床的意義を明確にしてゆく。
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Report
(3 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non?Small-Cell Lung Cancer With <i>EGFR</i> Mutation (IMPACT)2022
Author(s)
Tada H, Mitsudomi T, Misumi T, Sugio K, Tsuboi M, Okamoto I, Iwamoto Y, Sakakura N, Sugawara S, Atagi S, Takahashi T, Hayashi H, Okada M, Inokawa H, Yoshioka H, Takahashi K, Higashiyama M, Yoshino I, Nakagawa K
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Journal Title
Journal of Clinical Oncology
Volume: 40
Issue: 3
Pages: 231-241
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Osimertinib versus osimertinib plus chemotherapy for non?small cell lung cancer with EGFR (T790M)-associated resistance to initial EGFR inhibitor treatment: An open-label, randomised phase 2 clinical trial2021
Author(s)
Tanaka K, Asahina H, Kishimoto J, Miyata Y, Uchida T, Watanabe K, Hamai K, Harada T, Tsubata Y, Sugawara S, Kobayashi K, Sugio K, Oizumi S, Okamoto I
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 149
Pages: 14-22
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High Incidence of C797S Mutation in Patients With Long Treatment History of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Including Osimertinib2021
Author(s)
Osoegawa A, Yamaguchi M, Nakamura T, Morinaga R, Tanaka K, Kashiwabara K, Miura T, Suetsugu T, Harada T, Asoh T, Taguchi K, Nabeshima K, Kishimoto J, Sakai K, Nishio K, Sugio K
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Journal Title
JTO Clinical and Research Reports
Volume: 2
Issue: 7
Pages: 100191-100191
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical significance of part-solid lung cancer in the eighth edition TNM staging system2021
Author(s)
Okamoto T, Miyawaki M, Toyokawa G, Karashima T, Abe M, Takumi Y, Hashimoto T, Osoegawa A, Tagawa T, Takeuchi H, Shimokawa M, Sugio K
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Journal Title
Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery
Volume: 34
Issue: 2
Pages: 219-226
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor mutation burden as a biomarker for lung cancer patients treated with pemetrexed and cisplatin (the JIPANG-TR).2020
Author(s)
Sakai K, Tsuboi M, Kenmotsu H, Yamanaka T, Takahashi T, Goto K, Daga H, Ohira T, Ueno T, Aoki T, Nakagawa K, Yamazaki K, Hosomi Y, Kawaguchi K, Okumura N, Takiguchi Y, Sekine A, Haruki T, Yamamoto H, Sato Y, Sugio K
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 112(1)
Issue: 1
Pages: 388-396
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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