| Project/Area Number |
20K09183
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
千田 雅之 獨協医科大学, 医学部, 教授 (70333812)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10323106)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 胸腺癌 / スタチン / MAPK7 / 抗腫瘍活性 / 希少がん |
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| Outline of Research at the Start |
胸腺癌、浸潤型胸腺腫など胸腺上皮性悪性腫瘍は稀な疾患ということもあり、肺癌に比べその研究は遅れている。さらに近年胸腺癌は独立した疾患であることが明らかになり、かつtype A, B3胸腺腫からの胸腺癌への移行も時に認められる。しかし、胸腺癌の薬物療法は未だ確立されておらず、新たな薬物療法の開発が早急に求められる。
本研究は、胸腺癌におけるHMG-CoA還元酵素の重要性について、患者検体および胸腺癌細胞株を用いた臨床および基礎的な視点からの検討を行い、スタチンを用いた胸腺癌における新たな治療戦略の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト胸腺癌切除検体を用いた検討で、免疫組織染色にて癌組織にHMG-CoA還元酵素の発現を認め、正常胸腺上皮にはその発現を認めないことを確認した。胸腺癌細胞株Ty82を用いたin vitroの実験において、スタチンのうちfluvastatinが最大の効果を持って細胞増殖を抑制し細胞死をもたらすことを明らかにした。fluvastatinは、HMG-CoA還元酵素を抑制することでメバロン酸の産生を抑制するが、この細胞増殖抑制はメバロン酸の産生阻害によることを明らかにした。
また、メバロン酸の代謝物質であるgeranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)およびsqualeneの添加実験では、GGPP産生阻害によるタンパク質のisoprenylationがfluvastatinによる細胞増殖抑制の主な経路であることがわかった。すなわち、fluvastatinは、細胞増殖に関わるメバロン酸から生成されsmall GTPaseに結合するisoprenoidであるGGPPの産生を阻害することで抗腫瘍活性を調整していることとなる。また、このメカニズムとして、ERK1/2のリン酸化(Thr202/Tyr204)阻害
により細胞増殖を抑制することが明らかにした。ホモロジーサーチを行い、予想される大きさと一致するタンパクを検索したところ、ERK5(MAPK7)が推定された。実際、ERK5抗体でウエスタンブロットを行うと、標的のバンドと同じところにシグナルが現れ、このバンドはスタチン処理によりサイズが大きくなっており、リン酸化によりバンドがシフトした可能性がある。
一方、MAPK7は癌増殖促進因子であるため、MAPK7活性化によりスタチン癌抑制作用が低下する可能性が考えられる。そこで、siRNAによりMAPK7をノックダウンしたところ、Ty82の増殖が抑制されることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
in vitroの実験においては予定以上に進行し、スタチンが胸腺癌細胞株の増殖を顕著に抑制することを見出した。さらに、スタチンにより活性化し、且つスタチ
ンの抗癌作用を減弱させるタンパク質としてMAPK7を同定した。さらに、MAPK7がスタチンによる癌細胞増殖抑制効果を減弱させる可能性を明らかにできた。
臨床検体の解析では、有用な結果を得られ論文報告できたが、より多数の検体を用いたvaridationが必要と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究の知見は、MAPK7がスタチンの胸腺癌抑制効果を減弱させること、また、スタチンとMAPK7阻害薬との併用による増殖抑制相乗効果が胸腺癌の治療戦略
として極めて有用である可能性を示唆したものとなる。今後は、スタチンとMAPK7阻害薬の併用によるがん治療戦略の確立を目指す。
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