| Project/Area Number |
20K09192
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
小口 健史 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (60201399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中楯 陽介 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (50597002)
石山 忠彦 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90293448)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | フラボノイド / PI3K/Akt経路 / 心筋虚血 |
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| Outline of Research at the Start |
薬剤の中には心筋虚血前に投与することで虚血心筋障害に対して保護作用を示すものがあり、薬理学的プレコンディショニング効果と呼ばれ、PI3K/Akt経路がこの効果に関連しているとされる。一方、フラボノイドの1つであるミリセチンも、PI3K/Akt経路を介して脳梗塞障害を軽減することが最近報告された。これらの背景から、フラボノイドにも薬理学的プレコンディショニング効果があることが予測されるため、本研究の着想に至った。 自然に存在して消化管から吸収されるフラボノイドの心筋虚血保護作用が解明されれば、心臓外科手術や虚血性心疾患を合併した患者の麻酔管理において新たな心筋保護戦略になることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓における虚血-再灌流障害にはPI3K/Akt 経路が関与しているとされる。一方、フラボノイドの1つであるミリセチンも、PI3K/Akt経路への作用が報告されている。また、ミリセチンは脳梗塞障害を軽減することが最近報告された。本研究では、フラボノイドの心筋虚血-再灌流障害に対する保護効果と作用機序を解明することを目的とした。
初年度は、ミリセチン（5 μmol/L）の心筋虚血に対するプレコンディショニング効果について心機能の回復面から検討を行った。ペントバルビタール麻酔下にラットから心臓を摘出して、大動脈・肺静脈・肺動脈カニュレーションを行いLangendorff法にて灌流を行い、肺静脈から左心室内にバルーンカテーテルを挿入して左心室圧（LVP）を測定した。LVPから左室dP/dt maxを求めて、心収縮能の指標とした。肺動脈から流出する冠灌流液を経時的に採取して冠流量とした。上記のラット摘出心臓モデルにおいて、Non-flow ischemiaによる虚血再灌流実験を行い、対照群とミリセチン投与群の間で虚血再灌流時の心機能の回復を比較検討した。
これまでの実験では、ミリセチンを虚血前から投与すると、対照群と比較して虚血再灌流時の心機能の回復促進を示唆する結果が得られはじめている。もし、自然に存在して消化管から吸収されるフラボノイドの心筋虚血保護作用が証明できれば、心臓外科手術や虚血性心疾患を合併した患者の麻酔管理において新たな心筋保護戦略になることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的であるミリセチンの心筋プレコンディショニング効果を示唆する結果が得られ、初年度の研究としておおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ミリセチンの心筋プレコンディショニング効果について、PI3K/Akt経路の面からも解明するために、PI3K経路の阻害薬であるWortmanninを灌流液に加えた状態で、ミリセチンの心筋保護作用が抑制されるか検討を行っていく予定である。
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