Innovative genetic analysis using STR and methylation for opioid mechanisms

Research Project

Project/Area Number	20K09213
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research Institution	University of Tsukuba
Principal Investigator	猪股伸一筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10282352)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000) Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords	麻薬性鎮痛薬 / 必要量 / 遺伝多型 / 予測式 / オピオイド / 鎮痛薬 / 個人差 / オピオイド受容体 / GIRK2 / OPRM1 / A118G / エピジェネティクス / 一塩基多型 / DNAメチル化 / STR / 個体差 / ＳＴＲ解析 / メチル化
Outline of Research at the Start	薬物の感受性には個人差がある。麻薬性鎮痛薬(OP)には呼吸抑制など危険なものがあり、米国では国政重要課題。OPシステムに注目し、癌への関与とOPの効果と副作用における個人差に関する遺伝子研究を進めてきた。一塩基多型SNPを網羅的に解析、その成果を国内外にて発表、学会の最優秀賞など複数獲得。SNP研究の先にはエピジェネティクスが最新遺伝子研究として存在。癌や喘息についてエピジェネティクスに注目した報告が出始めている。今回、遺伝子の発現コントロールに注目し、これに関与するエピジェネティクス分野のDNAメチル化およびゲノムの反復配列（STR）について研究を展開、麻酔科領域では最初の研究を展開する。
Outline of Annual Research Achievements	オピオイドの作用と副作用の出現には個人差があり、必要量の予測が重要である。OPRM1、酵素やイオンチャネルも薬物感受性への影響が示唆されている。各種受容体と酵素とイオンチャネルのSNPsがレミフェンタニル（以下レミ）必要量に及ぼす影響を検討、必要量の予測式を策定した。（方法）対象は体表手術を受ける患者。唾液・血液を試料にOPRM1、COMT、GIRK2神経栄養因子BDNF、NMDA受容体などのSNPsを解析した。術中レミは術前の血圧・心拍数の値から20%低下までの間に維持、時間当たりの使用量を必要量と判定。統計はSPSSで有意なSNPを検出、レミ必要量の予測式を作成、P<0.05を有意とした。（結果）OPRM1のA118GではAA群=19,AG群=36,GG群=8名。レミ必要量(mg/hour)はGG群(mean±SD,0.62±0.23) でAA群(0.42±0.12) とAG群(0.45±0.16)より高値だった(p=0.016)。GG群の数は[power(1-β)= 0.9]で十分数だった. GIRK2(rs2070995)ではCC=16,CT=33,TT=14名で、レミ必要量はCC群(0.54±0.23)、TT群(0.37±0.10)、CT群(0.46±0.14)で差があった(p=0.028)。COMTやBDNF、NMDA受容体などのSNPsでは差が無かった。(A118G);AA=1,AG=2,GG=3。(GIRK2);CC=3,CT=2,TT=1とし、下記の式が得られた。レミ必要量(mg/hour)=0.182+0.071x(A118G)+0.074 x (GIRK2) （結論）レミの術中必要量の予測式は、A118GとGIRK2遺伝多型からなる。必要量(mg/hour)は、0.182+0.071x(A118G)+0.074 x (GIRK2)で推測可能である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 試薬など実験関連の必要品の遅れが若干あったものの全体としてはおおむね順調に進行し、学会発表に展開できた。
Strategy for Future Research Activity	試薬や実験系の関係でわずかな遅れはあるものの確実に進行している。更に努力し研究を推進する。