Protein kinase Dの肺高血圧症への関与解明と核酸医薬による制御
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20K09225
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅原 陽 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (00596413)
古賀 資和 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (00637233)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肺高血圧 / protein kinase D / 血管平滑筋 / protain kinase D / PKC / 血管収縮 / ROCK / protein kinase d / 核酸医薬 |
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| Outline of Research at the Start |
Protein kinase D (PKD)は細胞骨格・運動・増殖等において主要な役割を担い、近年は循環障害の新たな治療標的とされているが、血管機能への関与は不明であった。我々はPKDが血管張力、循環を制御していることを見出し,更にPH患者の肺組織でPKD発現の亢進が報告されたことから,PKDはPHを含む様々な血管障害に関与しているとのではと疑われた。本研究はPH動物モデル、肺血管平滑筋細胞を用い、PKDのPH発症への関与を解明し、更にsiRNA分子標的薬のPKD抑制によるPH治療のスキームの確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Protein kinase Dは細胞骨格、運動、増殖、DNA合成等で細胞内で主要な役割を担い、生理的、病理学的に多数の機能を担う。心血管障害においてPKDは心肥大、心不全の新たな治療標的の一つとされている一方、血管障害における役割は不明な部分が多い。また、肺高血圧患者の肺組織においてPKD活性の上昇が報告され、実験的高血圧動物の血管からもPKD活性上昇が報告されている。
我々は、正常血管平滑筋収縮におけるPKD活性化の関与とその機序について解明を行い、MYPT1リン酸化とactin重合化を介しPKDが収縮に関与していることを見出した。更に正常ラット生体において、PKD阻害剤は血管抵抗と血圧を低下させる一方、心拍出には影響は無かったことから、PKDの血管張力を介した循環への関与の可能性を見出した。この結果をMicrovascular Research 2024:152:104627, Role of protein kinase D1 in vasoconstriction and haemodynamics in ratsとして発表した。
我々は更に、モノクロタリン誘発肺高血圧ラット、培養肺血管平滑筋細胞等において肺血管のPKDの発現と活性が亢進し、PＫＤ阻害剤投与により肺血管弛緩と右室圧低下をきたすことを見出した。肺高血圧症の循環制御として今後発表予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究結果を上記の如く論文発表を行った。
我々は更に、モノクロタリン誘発肺高血圧ラットの肺血管においてPKDの発現と活性が亢進することを見出している。更に、PＫＤ阻害剤投与により肺血管弛緩と右室圧低下をきたすことを見出した。上記の正常ラットとの対比として、肺高血圧症の循環制御に関する報告を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度はこれまでの結果を解析し、論文として発表することに主に注力した。
次年度はこれまでのPKDのラット正常血管、生体における循環動態における役割の解明を更に進め、肺高血圧ラットにおけるPKD活性の制御を介した肺高血圧の循環動態に関する報告を行う予定である。肺高血圧モデル作成のためのラット購入、飼育費、ＰＫＤ関連経路の各種抗体、ＰＫＤ阻害剤を購入予定である。肺高血圧症の管理に加え、肺高血圧症発症におけるPKDの関与や発症抑制等の研究につなげていく。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
