好中球細胞外トラップNETsと低酸素誘導性因子HIFに着目した敗血症の病態解明
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20K09233
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Nagoya City University (2022)
Fujita Health University (2020-2021) |
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Principal Investigator |
下村 泰代 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (80534031)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 修 藤田医科大学, 医学部, 教授 (20208185)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 好中球細胞外トラップス / 低酸素誘導性因：HIF / 敗血症性DIC / トロンボモジュリン / 好中球細胞外トラップス：NETs / 敗血性ショック / 多臓器不全 / ヒストン / 低酸素誘導性因子 / HIF / NETs / 低酸素誘導性因子：HIF / 乳酸 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、敗血症性DICにおいて、血中乳酸値は予後予測因子となりえること、rTMがNET形成を抑制することを明らかにした。rTMはNETsの放出を適切に制御し、炎症を抑える可能性が示唆される。
これらを踏まえて、本研究では、予後不良といわれる敗血性ショックにおいて、①自然免疫反応であるNETs形成とHIFの活性化が血中乳酸値の上昇と相関性があるか、②rTM でNETsを抑制することで敗血症の病態を改善できるかを検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
LPS腹腔内投与によるエンドトキシンショックマウスを用いた研究では、LPS投与後の各臓器採取タイミングはこれまでの研究成果に基づき、8時間後とした。
4％パラホルムアルデヒド固定でパラフィン切片を作成し、好中球の指標であるMPO, NETsの構成成分であるヒストン、HIFの検出のため、各種抗体を使用し免疫組織染色法で評価した。LPS投与後の臓器ではMPOで示された好中球の発現部位に一致して、ヒストンとHIFを検出した。これより、エンドトキシンショック時は臓器内でNETが形成されるのと同時にHIFも活性化していることが示唆された。
NETは血栓形成の相場となるため、これにより血管内の酸素供給も閉ざされ、HIFが活性化したことが考えられた。
臨床研究の方は、COVID-19感染による重症者のICU利用の増加により、入退室が不規則で研究計画に沿ったタイミングでの検体回収が困難となった。そこで比較的入退室のタイミングが把握しやすいICU入室する術後重症患者さん検体を利用した。
これまでにNETsの構成成分であるヒストンH3とHMGB1（high mobility group box 1）は、敗血症の重症度と予後に関連することが報告されていが、ヒストンH3は、手術時間、SOFA score、JAAM DIC score、ICU在室日数と正の相関を示したが、HMGB1には相関が見られなかった。生存率は、ヒストンH3、HMGB1とも相関がなかったため、HIFの測定までには至らなかった。手術は病態改善を見込んで施行するため、このような患者が重症化して一過性にヒストンH3が上昇（＝NET形成）しても、改善が見込めることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
研究代表者の所属先研究機関の変更により、研究環境の準備に時間を要してしまい、全体の研究計画の遅延が生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者の所属先研究機関の援助もあり、研究環境の整備は整ったので、研究計画を遂行できそうである。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
