好中球細胞外トラップNETsと低酸素誘導性因子HIFに着目した敗血症の病態解明
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20K09233
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Nagoya City University (2022-2023)
Fujita Health University (2020-2021) |
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Principal Investigator |
下村 泰代 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (80534031)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 修 藤田医科大学, 医学部, 教授 (20208185)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 好中球細胞外トラップス / 低酸素誘導性因：HIF / 敗血症性DIC / トロンボモジュリン / 好中球細胞外トラップス：NETs / 敗血性ショック / 多臓器不全 / ヒストン / 低酸素誘導性因子 / HIF / NETs / 低酸素誘導性因子：HIF / 乳酸 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、敗血症性DICにおいて、血中乳酸値は予後予測因子となりえること、rTMがNET形成を抑制することを明らかにした。rTMはNETsの放出を適切に制御し、炎症を抑える可能性が示唆される。
これらを踏まえて、本研究では、予後不良といわれる敗血性ショックにおいて、①自然免疫反応であるNETs形成とHIFの活性化が血中乳酸値の上昇と相関性があるか、②rTM でNETsを抑制することで敗血症の病態を改善できるかを検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
内毒素LPS（リポポリサッカライド）を、マウスの腹腔内投与によるエンドトキシンショックモデルから各臓器を採取し、免疫組織染色法で好中球の指標であるMPO, NETsの構成成分であるヒストンを使用し、NETsを評価した。HIFの検出には各種抗体を使用し、検証した。肝臓、肺ではHIFの発現に有意な差は認めなかったが、腎臓ではLPS投与後のMPOで示された好中球の発現部位に一致して、ヒストンとHIFを検出した。これより、エンドトキシンショック時は腎臓内でNETが形成されるのと同時にHIFも活性化していることが示唆された。
NETによる血栓形成のため、血管内の酸素供給も閉ざされ、HIFが活性化したことが考えられた。
臨床研究は、入退室が不規則で研究計画に沿ったタイミングでの検体回収が困難となったが、比較的入退室のタイミングが把握しやすい術後のICU重症患者の検体を利用。
NETsの構成成分であるヒストンH3とHMGB1（high mobility group box 1）は、敗血症の重症度と予後に関連することが報告されていが、ヒストンH3は、手術時間、SOFA score,JAAM DIC score、ICU在室日数と正の相関を示したが、HMGB1には相関が見られなかった。生存率は、ヒストンH3、HMGB1とも相関がなかったため、HIFの測定までには至らなかった。手術は病態改善を見込んで施行するため、このような患者が重症化して一過性にヒストンH3が上昇（＝NET形成）しても、改善が見込めることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
検体の回収が遅れているため
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト、マウス検体を使用して詳細な検討を行なっていく予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(15 results)
