遺伝性不整脈を呈する変異体Nav1.5チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用
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20K09241
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
福島 豊 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (10422891)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 裕利 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50252391)
小嶋 亜希子 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (50447877)
松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 理事 (60238962)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 揮発性麻酔薬 / セボフルラン / Nav1.5チャネル / 遺伝性不整脈 / LQT / 麻酔 / late Na+ current / デスフルラン / LQT3 / 全身麻酔 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、先天性LQTやブルガダ症候群などの遺伝性不整脈の原因となるNav1.5チャネルの変異体に対する揮発性麻酔薬の修飾作用を、部位特異的変異導入法、パッチクランプ法、コンピューターシミュレーション法を用いて明らかにすることを目指す。遺伝性不整脈に対する遺伝子検査の結果と本研究の結果を組み合わせることで、遺伝性不整脈患者に対する麻酔の安全性が飛躍的に向上することが期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
先天性QT延長症候群(先天性LQT)やBrugada症候群などの遺伝性不整脈は、心臓イオンチャネルタンパク質の発現をコードする遺伝子の変異に伴ってイオンチャネ ルの様々な機能異常が惹起されることで起こる。揮発性麻酔薬はQT時間を延長するため、これらの遺伝性不整脈を有する患者に対する使用は、QT時間のさらなる延長やTorsades de Pointesの誘発を生じる可能性がある。しかし、遺伝性不整脈の原因となる変異体チャネルに対する揮発性麻酔薬の修飾作用についての報告は限られている。本研究 は、LQT3やBrugada症候群の原因となるNav1.5チャネルの変異体に対する揮発性麻酔薬の修飾作用を明らかにすることを目的としている。
LQT3はNav1.5チャネルの遺伝子変異により、late Na+ currentが増大することでQT時間が延長する。2022年度は、LQT3の原因遺伝子として報告のあるSCN5A-N1774Dを用いて、Nav1.5チャネルのlate Na+ currentに対する揮発性麻酔薬セボフルランの効果を検討した。SCN5A-N1774Dを用いて作成された変異Nav1.5(Nav1.5-N1774D)チャネルは野生型Nav1.5チャネルに比べてlate Na+ currentが増大した。セボフルラン4%は野生型及びNav1.5-N1774Dチャネルのピーク電流にはほとんど抑制作用を示さなかったが、Nav1.5-N1774Dチャネルのlate Na+ currentを有意に抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
late Na+ currentはNav1.5チャネルのピーク電流に比べてわずかな電流である。このわずかな電流であるlate Na+ currentに対する薬剤の効果を検討することが難しく、時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Nav1.5-N1774Dチャネルに対するセボフルランの作用（活性化、不活性化の膜電位依存性に対する作用など）をさらに検討する予定である。
また、セボフルランはLQT3の原因となる、late sodium currentの増大を抑制することが明らかとなったが、セボフルランは緩徐活性型遅延整流性K+チャネルを抑制することが知られている。そのため、セボフルランがlate sodium currentの増大を抑制したとしても、活動電位持続時間全体で見たときにどのような影響を与えるかの検討も必要である。今後はヒト心室筋のシミュ レーションモデルであるO’Hara-Rudy dynamicモデルを用いて、Nav1.5-N1774Dチャネルの活動電位持続時間(APD)に対するセボフルランの効果を検討する予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
