| Project/Area Number |
20K09309
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
Iseki Ken 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70332921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 薫 山形大学, 医学部, 教授 (30234975)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 炎症応答 / 細胞内情報伝達 / LPS / エンドトキシンショック / 自然免疫 / 脂質代謝 / エンドトキシン / NF-kB / iNOS / 脂質代謝酵素 / 転写因子 / 脳損傷 / 肝障害 |
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| Outline of Research at the Start |
中枢神経系損傷では神経再生を阻害する物質が産生され、回復が妨げられる。この中でグリア細胞が増殖する“グリオーシス”とよばれる修復反応が起こる。
また、薬物による肝障害では一過性に傷害され次第に回復していくことと、肝組織が繊維化していき不可逆性になることがある。
これらの修復過程を細胞内シグナル伝達に関わる酵素ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）ファミリーを指標にして組織・細胞レベルで解析することとした。中枢神経損傷モデルとして凍結脳損傷、肝障害モデルとして四塩化炭素腹腔内投与をおこない検討を行う。そしてこれらの修復過程の違いから生体侵襲に対する応答メカニズムを解析していく。
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| Outline of Final Research Achievements |
Inflammatory response after intoxication is essential for not only biological defense mechanism but also tissue repair. The diacylglycerol kinase (DGK) family is involved in intracellular signal transduction. Of those, DGKε mRNA is transiently increased in response to bacterial endotoxin LPS. In this study, we investigated functional implications of DGKε in TLR-mediated innate immunity using LPS-induced endotoxin shock models of cell and animal. We found that DGKε-KO mice show resistance to LPS-induced endotoxin shock, suggesting that DGKε regulates LPS-mediated innate immunity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
DGKε欠損がLPS受容体として働くTLR4シグナルと全身性炎症応答に及ぼす影響を、細胞培養と動物モデルを用いて解析した。DGKε欠損MEFでは、LPS刺激後15分におけるAktとNF-kB p65サブユニットのリン酸化レベルが減少した。腹腔内LPS投与による内毒素ショックの動物モデル実験において、DGKε-KOマウスでは肝臓におけるiNOS発現が低下した。以上のことから、DGKε欠損によってNF-kB転写制御によるiNOS発現誘導が低下し、その結果NO産生が減少し、肝障害が抑制されたのではないかと考えられた。DGKε抑制剤は内毒素ショックの治療薬となる可能性を持つことが示唆される。
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