| Project/Area Number |
20K09398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮嶋 雅一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (60200177)
新井 一 順天堂大学, 医学部, 教授 (70167229)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 脈絡叢 / 水頭症 / 脳脊髄液 / 認知症 / βアミロイド / 慢性水頭症 / アルツハイマー病 / プロテインチロシンホスファターゼ / 認知機能障害 / 遺伝子組み換え / 共輸送体 / グリンパティックシステム / 動物モデル / 家族性水頭症 / 脈絡叢上衣細胞 / バイオマーカー / H-Txラット / 正常圧水頭症 |
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| Outline of Research at the Start |
疾患動物モデルと患者を対象にしたトランスレーショナルリサーチを行う．加齢にともない脳室拡大を呈する成人慢性水頭症動物モデルであるPTPN20KOマウス作製し，多次元イメージング，透明化脳標本を用いたコネクトーム解析を行い，形態学的特徴と高分子蛋白のクリアランスを検証し，遺伝子欠損と水頭症の発現，髄液・老廃物の排泄機序を解明する．臨床研究では髄液検体，剖検脳標本から，髄液バイオマーカー，MRIによる髄液ダイナミクス解析，免疫染色，mRNA抽出により，動物モデルで得られた知見を，実臨床で実証する．
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| Outline of Final Research Achievements |
PTPN20, highly expressed in the choroid plexus, regulates CSF secretion via NKCC1. Its deletion causes chronic hydrocephalus in mice. To explore its role in β-amyloid clearance, we crossed PTPN20(KO) mice with APP(KI) Alzheimer’s model mice. APP(KI)×PTPN20(KO) mice showed significant ventricular enlargement and increased cortical and hippocampal amyloid deposition at 8 weeks. Electron microscopy revealed choroid plexus epithelial atrophy in the double mutants, unlike the intact structure in APP(KI) mice. These findings suggest PTPN20 plays a key role in CSF homeostasis and amyloid clearance, linking hydrocephalus to impaired neurotoxic protein removal.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
PTPN20（KO）マウスとAPP（KI）アルツハイマー病モデルマウスを交配した慢性水頭症の疾患動物モデルを作成し，水頭症病態と神経毒性タンパク質の除去障害を結びつける結果を得た．PTPN20は脈絡叢上皮細胞のAβ排泄機能を維持する重要な分子であり，その欠損はAβの蓄積を促進し，脈絡叢のバリア機能や代謝機能の破綻を引き起こす可能性が示唆され，結果的に脈絡叢の萎縮をもたらすと考えられた．脈絡叢上皮細胞はAβクリアランスに関与していることが確認でき，脈絡叢を標的としたアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患に対する治療戦略の一助となる可能性がある．
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