Developement of TERT-targeting novel therapy of malignant meningioma
| Project/Area Number |
20K09401
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
|
|---|
| Research Institution | National Cancer Center Japan |
|---|
Principal Investigator |
高橋 雅道 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (10436454)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
|---|
| Keywords | 髄膜腫 / TERT / エリブリン / RdRP / eribulin / meningioma |
|---|
| Outline of Research at the Start |
髄膜腫は原発性脳腫瘍の中で最も数の多い腫瘍で、その多くが良性腫瘍である一方で約15%は悪性である。繰り返す手術療法と放射線療法が行われるが未だ有効な化学療法・分子標的療法が確立しておらず、この疾患に苦しむ患者さんが多く存在している。近年我々はテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）遺伝子変異が持つRdRPと呼ばれる活性を、強力に阻害するエリブリンという抗がん剤を用いてTERT遺伝子変異を持つ膠芽腫に対する医師主導治験を展開している。悪性髄膜腫ではTERT遺伝子変異が高率に認められるため、本研究では悪性髄膜腫へのエリブリンの治療効果と効果発現機序を解析して臨床応用へ結びつけることを目標とする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
髄膜腫は原発性脳腫瘍の中で最も数の多い腫瘍で、その多くが良性腫瘍である一方で約15%は悪性である。繰り返す手術療法と放射線療法が行われるが未だ有効な化学療法・分子標的療法が確立しておらず、この疾患に苦しむ患者さんが多く存在している。近年我々はテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）遺伝子変異が持つRNA依存型RNAポリメラーゼ活性（RdRP活性）を強力に阻害するエリブリンという抗がん剤を用いて、TERT遺伝子変異を持つ膠芽腫に対する医師主導治験を展開した。悪性髄膜腫ではTERT遺伝子変異が高率に認められるため、本研究では悪性髄膜腫へのエリブリンの治療効果と効果発現機序を解析して臨床応用へ結びつけることを目標とする。
令和2年度は、悪性髄膜腫細胞株の入手と細胞株の遺伝子変異解析、およびエリブリンを用いた殺細胞効果の解析を行いった。特に臨床検体から直接腫瘍検体を入手して初代培養を行って悪性髄膜腫細胞株を独自に樹立する事も並行して行った。これらの方法で入手した細胞株におけるTERT遺伝子発現解析、RdRP活性測定、エリブリン感受性試験などを行う事で基本的な細胞特性を明らかにする事を目標としている。また、髄膜腫細胞株を用いた安定したマウス皮下腫瘍モデル、脳腫瘍モデルを作成した。令和3年度は悪性髄膜腫マウス脳腫瘍モデルへのエリブリンを用いた生存実験・解析実験を行い、エリブリン治療による効果発現のメカニズム解明を最終目標に、腫瘍細胞の病理学的検討、遺伝子発現解析、RdRP活性測定を行い、これらの成果を英文論文として発表した。今後は更にこれまで研究されている乳癌、悪性軟部腫瘍、そして膠芽腫で認められたエリブリンの治療効果発現機序と悪性髄膜腫での効果発現機序に相違があるのか、網羅的に解析を行う事を目標としている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和2年度は、下記の通り本研究の遂行のための基盤となる実験環境の整備を進めることが出来た。
1) 悪性髄膜腫細胞株の入手と細胞株の遺伝子変異解析、およびエリブリンを用いた殺細胞効果の解析：研究代表者らこれまで複数の髄膜腫細胞株を入手し既にin vitro cytotoxicity assayにてエリブリンの高い感受性を確認した。また、実際にこれらのうち一つの細胞株を免疫不全マウスの脳内へ移植したところ、腫瘍の形成を確認できた。将来の動物実験での有望な実験モデルになり得ると期待していた。令和2年度はさらに多くの髄膜腫細胞株、特に臨床検体から直接腫瘍検体を入手して初代培養を行って悪性髄膜腫細胞株を独自に樹立する事も並行して行った。
2) 髄膜腫細胞株を用いた安定したマウス皮下腫瘍モデル、脳腫瘍モデルの作成：上記1)で確立した髄膜腫細胞株に対するエリブリンの生体内での抗腫瘍効果を判定できる動物モデルの確立のためにマウス皮下またはマウス脳への腫瘍細胞移植を行い、安定した動物モデルを作成する事を目標として実験を行った。安定したモデルが作成できた。
令和3年度はこれらの成果を基に悪性髄膜腫マウス脳腫瘍モデルへのエリブリンを用いた生存実験・解析実験を行い、エリブリン治療によりマウスの生存期間が延長する事を見出した。また、それに関連する効果発現のメカニズム解明を並行して行い、これらの成果を査読付き英文論文として発表した（Nakano T, et al. Eribulin prolongs survival in an orthotopic xenograft mouse model of malignant meningioma. Cancer Sci. 2022 Feb;113(2):697-708.）。現在更なるメカニズム解析を予定しているが研究環境整備など遅れを認めており、1年延長した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度以降は、エリブリン治療による悪性髄膜腫における効果発現のメカニズム解明のため解析を行う。特にこれまで研究されている乳癌、悪性軟部腫瘍、そして膠芽腫で認められたエリブリンの治療効果発現機序と悪性髄膜腫での効果発現機序に相違があるのか、免疫染色、遺伝子変異解析などにより網羅的に解析を行う事を目標としている。
|
Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
