Elucidation of the mechanism of neuropathic pain using transgenic animals with visualized vasopressin

• Project/Area Number: 20K09421
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: Suzuki Hitoshi 産業医科大学, 医学部, 講師 (80644880)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: バゾプレッシン / 神経性障害性疼痛 / トランスジェニックラット / 視床下部 / 神経障害性疼痛 / 難治性疼痛 / 遺伝子改変動物 / 脊髄後角

Outline of Research at the Start

本研究では神経障害性疼痛における視床下部、脊髄、末梢でのAVP疼痛抑制の作用機序を明らかにすることを目的としている。
AVPニューロンを可視化したAVP-eGFPトランスジェニックラットを用いて神経障害性モデルを作成し、視床下部におけるAVP発現の変化を明らかにする。またAVPニューロンを特異的に活性化することが可能なAVP-hM3DqmCherryトランスジェニックラットを用いてAVPニューロン活性化に伴う疼痛抑制効果と、その作用機序を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We investigated the expression kinetics of arginine vasopressin (AVP) in a neuropathic pain rat model. The results revealed that the expression of AVP in the hypothalamus was upregulated and may be involved in the pain modulation. Furthermore, chemogenetic activation of AVP neurons attenuated mechanical and thermal hyperalgesia caused by nerve injury via AVP V1a receptor. Moreover, activation of AVP neurons may activate the descending pain modulation system which contribute to modulation of pain.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

視床下部ホルモンであるバゾプレッシンの神経障害性疼痛における発現動態およびその鎮痛作用の機序について不明な点が多い。本研究課題では、バゾプレッシンに関連する2種類の遺伝子改変動物を用いて、神経障害性疼痛病態下において、視床下部におけるバゾプレッシンの発現が増加すること、内因性バゾプレッシンニューロンの活性化によって神経障害性疼痛による痛覚過敏が緩和することならびに下行性疼痛抑制系が賦活化する可能性を明らかにした。今後、バゾプレッシンが神経障害性疼痛治療の選択肢の一つとなる可能性があり、これらの知見に社会的意義があると考える。

Research Products

• [Journal Article] Upregulation of the hypothalamo-neurohypophysial system and activation of vasopressin neurones attenuates hyperalgesia in a neuropathic pain model rat (2022)
  • Author(s): Baba K、Kawasaki M、Nishimura H、Suzuki H、Matsuura T、Ikeda N、Fujitani T、Yamanaka Y、Tsukamoto M、Ohnishi H、Yoshimura M、Maruyama T、Sanada K、Sonoda S、Nishimura K、Tanaka K、Onaka T、Ueta Y、Sakai A
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 13046-13046
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17477-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heat hypersensitivity is attenuated with altered expression level of spinal astrocytes after sciatic nerve injury in TRPV1 knockout mice (2021)
  • Author(s): Kazuhiko Baba, Makoto Kawasaki, Haruki Nishimura, Hitoshi Suzuki, Takanori Matsuura, Teruaki Fujitani, Manabu Tsukamoto, Kotaro Tokuda, Yoshiaki Yamanaka, Hideo Ohnishi, Mitsuhiro Yoshimura, Takashi Maruyama, Kenya Sanada, Hiromichi Ueno, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kentaro Tanaka, Yoichi Ueta, Akinori Sakai
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 21 Pages: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proposal of accurate cup placement procedure during total hip arthroplasty based on pelvic tilt discrepancies in the lateral position (2021)
  • Author(s): Tsukamoto Manabu, Kawasaki Makoto, Suzuki Hitoshi, Fujitani Teruaki, Sakai Akinori
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 13780-13780
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93418-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of metformin treatment and its time of administration on joint capsular fibrosis induced by mouse knee immobilization (2021)
  • Author(s): Tokuda Kotaro、Yamanaka Yoshiaki、Mano Yosuke、Tsukamoto Manabu、Tajima Takafumi、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Uchida Soshi、Nakamura Eiichiro、Wang Ke-Yong、Sakai Akinori
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 17978-17978
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97445-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Component gap control during posterior-stabilised total knee arthroplasty using the posterior condylar pre-cut technique (2021)
  • Author(s): Kawasaki Makoto, Ryutaku Kanayama, Suzuki Hitoshi, Fujitani Teruaki, Tsukamoto Manabu, Sabanai Ken, Yoshioka Toru, Okimoto Nobukazu, Nagamini Ryuji, Sakai Akinori
  • Journal Title: Journal of Experimental Orthopaedics Volume: 8 Issue: 1 Pages: 77-77
  • DOI: 10.1186/s40634-021-00398-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chemogenetic activation of endogenous arginine vasopressin exerts anorexigenic effects via central nesfatin-1/NucB2 pathway (2021)
  • Author(s): Sanada Kenya、Yoshimura Mitsuhiro、Ikeda Naofumi、Baba Kazuhiko、Nishimura Haruki、Nishimura Kazuaki、Nonaka Yuki、Maruyama Takashi、Miyamoto Tetsu、Mori Masatomo、Conway-Campbell Becky、Lightman Stafford、Kataoka Masaharu、Ueta Yoichi
  • Journal Title: The Journal of Physiological Sciences Volume: 71 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12576-021-00802-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transgenic approaches to opening up new fields of vasopressin and oxytocin research (2021)
  • Author(s): Ueta Yoichi
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 33 Issue: 11
  • DOI: 10.1111/jne.13055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The neurohypophysial oxytocin and arginine vasopressin system is activated in a knee osteoarthritis rat model. (2020)
  • Author(s): Nishimura H, Kawasaki M, Suzuki H, Matsuura T, Baba K, Motojima Y, Yamanaka Y, Fujitani T, Ohnishi H, Tsukamoto M, Maruyama T, Yoshimura M, Nishimura K, Sonoda S, Sanada K, Tanaka K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 32 Issue: 8 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1111/jne.12892
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Presynaptic glutamatergic transmission and feedback system of oxytocinergic neurons in the hypothalamus of a rat model of adjuvant arthritis. (2020)
  • Author(s): Fujitani T, Matsuura T, Kawasaki M, Suzuki H, Nishimura H, Baba K, Yamanaka Y, Ohnishi H, Ueta Y, Sakai A
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 16 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1177/1744806920943334
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transient receptor potential vanilloid 1 and 4 double knockout leads to increased bone mass in mice (2020)
  • Author(s): Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Tsukamoto Manabu、Menuki Kunitaka、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Baba Kazuhiko、Motojima Yasuhito、Fujitani Teruaki、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Kosugi Kenji、Okada Yasuaki、Tokuda Kotaro、Tajima Takafumi、Yoshioka Toru、Okimoto Nobukazu、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • Journal Title: Bone Reports Volume: 12 Pages: 100268-100268
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100268
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Is Arthroscopic Hip Labral Repair/Reconstruction Surgery Effective for Treating Femoroacetabular Impingement in the Presence of Osteoarthritis? (2019)
  • Author(s): Nakashima Hirotaka、Utsunomiya Hajime、Kanezaki Shiho、Suzuki Hitoshi、Nakamura Eiichiro、Larson Christopher M.、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • Journal Title: Clinical Journal of Sport Medicine Volume: - Issue: 4 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1097/jsm.0000000000000768
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および 鎮痛への関与の検討 (2023)
  • Author(s): Baba K, Kawasaki M, Ikeda N, Shimizu M, Suzuki H, Yoshimura M, Maruyama T, Ueta Y, Sakai A
  • Organizer: 日本生理学会第100回記念大会
• [Presentation] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および 鎮痛への関与の検討 (2022)
  • Author(s): 馬場一彦、川崎展、西村春来、藤谷晃亮、松浦孝紀、山中芳亮、鈴木仁士、大西 英生、上田陽一、酒井昭典
  • Organizer: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] レセルピン誘発線維筋痛症モデルラットにおけるオキシトシンの発現動態、鎮痛および抗不安作用の検討 (2022)
  • Author(s): 池田直史、 川崎展, 馬場一彦, 西村春来, 藤谷晃亮, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山 中芳亮, 大西英生, 吉村充弘, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって 惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与 (2022)
  • Author(s): 松浦孝紀、川﨑展、鈴木仁士、藤谷晃亮、池田直史、馬場一彦、山中芳亮、大西英生、上田陽一、酒井昭典
  • Organizer: 第43回日本疼痛学会
• [Presentation] レセルピン反復投与誘発線維筋痛症モデルラットにおける痛覚反応・うつ状態の評価及びオキシトシン系活性化 (2021)
  • Author(s): 池田直史、川崎展、清水真喜子、馬場一彦、西村春来、眞田賢哉、西村和朗、鈴木仁士、吉村充弘、丸山崇、上田陽一、酒井昭典
  • Organizer: 第72回西日本生理学会
• [Presentation] TRPV1ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化 (2021)
  • Author(s): 馬場一彦, 川﨑展, 鈴木仁士,松浦孝紀,山中芳亮,大西英生,上田陽一
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および鎮痛への関与 (2021)
  • Author(s): 馬場 一彦, 川﨑 展, 池田 直史, 鈴木 仁士, 清水真喜子, 眞田 賢哉, 吉村 充弘, 丸山 崇, 上田 陽一, 酒井 昭典
  • Organizer: 第47回神経内分泌学会
• [Presentation] アジュバント関節炎モデルラットにおける視床下部オキシトシン作動性ニューロンでのシナプス前グルタミン酸作動性伝達ならびにフィードバックシステム (2020)
  • Author(s): 松浦孝紀, 藤谷晃亮, 川﨑展, 鈴木仁士, 西村春来, 馬場一彦, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
• [Presentation] TRPV1ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化の検討 (2020)
  • Author(s): 馬場一彦, 川﨑展, 西村春樹, 藤谷晃亮, 松浦孝紀, 山中芳亮, 鈴木仁士, 眞田賢哉, 西村和朗, 田中健太郎, 園田里美, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] TRPV1 ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化の検討 (2020)
  • Author(s): 池田直史, 川﨑展, 馬場一彦, 西村春来, 眞田賢哉, 西村和朗, 鈴木仁士, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第71回 西日本生理学会
• [Presentation] レセルピン反復投与誘発線維筋痛症モデルラットにおける痛覚反応・うつ状態の評価及びオキシトシン系活性化の検討 (2020)
  • Author(s): 馬場一彦, 川﨑展, 西村春来, 藤谷晃亮, 松浦孝紀,山中芳亮, 鈴木仁士, 眞田賢哉, 西村和朗, 田中健太郎, 園田里美, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第71回 西日本生理学会
• [Presentation] 急性単関節炎はラットにおける脳下垂体システムと視床下部-下垂体-副腎軸を活性化する (2020)
  • Author(s): 西村春来，川﨑展，松浦孝紀，鈴木仁士，元嶋尉士，馬場一彦，大西英生，山中芳亮，藤谷晃亮，吉村充弘，丸山崇，上野啓通，園田里美，西村和朗，田中健太郎，眞田賢哉，尾仲達史，上田陽一，酒井昭典
  • Organizer: 第38回 産業医科大学学会
• [Presentation] 変形性膝関節炎モデルラットにおけるオキシトシンと新開受容調節の検討 (2020)
  • Author(s): 西村春来, 川﨑展, 馬場一彦, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 藤谷晃亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第64回 日本リウマチ学会