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骨代謝調節因子による肥満やそれに起因する脂肪肝炎の制御とその病態生理学的役割

Research Project

Project/Area Number 20K09423
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56020:Orthopedics-related
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

日野 純  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40260351)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮里 幹也  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50291183)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords骨代謝調節因子 / 肥満 / 脂肪細胞 / 脂肪肝 / BMP-3b / Tg / エネルギー消費 / CNP / 脂肪肝炎 / 代謝 / BMP
Outline of Research at the Start

最近の研究により、骨代謝調節因子BMP-3bの抗肥満、脂肪肝抑制作用を実証し、BMP-3bが骨代謝と肥満・脂質代謝の両方を制御する新たな因子であることを解明した。一方、CNPは、骨組織に存在する骨伸長促進因子であるが、CNP過剰発現マウス(CNP-Tg)は、骨伸長作用だけでなく、抗肥満や非アルコール性脂肪肝炎改善作用を見出した。骨代謝調節因子による肥満、脂肪肝炎の制御は、臓器関連の観点からも重要な課題であり、本課題では、BMP-3b, CNPが示す上記作用を検証する。特に骨、脂肪、肝臓に表現型を呈するCNP-Tgの作用や作用機序を解明し「骨組織を中心とした肥満制御」の全貌解明の基盤とする。

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は、非アルコール性肝疾患 (NASH)モデルでの検討を実施した。これまで、血管内皮細胞特異的CNP過剰発現マウス(Tg)を用い、2種のNASHモデルでの検討を実施したが、今回は、これらよりヒト病態に近いモデルとして知られる、高脂肪、高フルクトース、高コレステロール食によるNASHモデルを用いた。肝臓組織病変に対するTgの作用は、高脂肪食性モデルと比較すると改善効果は弱く、CDAAモデルに近い作用であった為、まず全身性の作用に着目した。具体的には、肝臓組織におけるTgの炎症マーカー(IL-6)発現量の抑制傾向に注目し、血中のIL-6濃度を測定した。しかし、IL-6濃度は、本モデルでは検出感度以下であり、遺伝子型による違いは見いだせなかった。これは、本モデルでのIL-6遺伝子発現増加量が、他の炎症性マーカー(F4/80, MCP-1)と比較して低い事実と一致していた。次に、NASH合併症として注目されている腎障害に対する作用を検討した。まずは、CNPの主要作用である線維化に着目し、線維化の起点となる萎縮部位を調べるとTgでその数が減少しており、CNPの線維化抑制作用が示された。
一方、CNP同様の骨代謝・肥満調節因子であるBMP-3bの作用について本モデルで検討した。昨年度、BMP-3bの脂肪肝炎抑制作用は報告したが、CNPとの関連も含め、そのメカニズムは不明である。本モデルでの肝臓のBMP-3bの発現レベルを調べると、NASHにおいて顕著に増加していた。また、CNP-TgとWt間でのBMP-3b発現量の違いは認められず、肝臓での、CNPとBMP-3b、両骨代謝調節因子の遺伝子発現レベルでの相互作用はなく、それ以外の部分での作用が示唆された。
BMP-3bの検討については、CNPとの関連、前述のNASH由来の腎障害への作用も含め、本モデルを用い、今後詳細な検討が必要である。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Transgenic Expression of Bmp3b in Mesenchymal Progenitors Mitigates Age-Related Muscle Mass Loss and Neuromuscular Junction Degeneration2021

    • Author(s)
      Kurosawa Tamaki、Minato Keitaro、Ikemoto-Uezumi Madoka、Hino Jun、Tsuchida Kunihiro、Uezumi Akiyoshi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 19 Pages: 10246-10246

    • DOI

      10.3390/ijms221910246

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of fibrotic changes in infrapatellar fat pad alleviates persistent pain and articular cartilage degeneration in monoiodoacetic acid-induced rat arthritis model2021

    • Author(s)
      An J.-S.、Tsuji K.、Onuma H.、Araya N.、Isono M.、Hoshino T.、Inomata K.、Hino J.、Miyazato M.、Hosoda H.、Kangawa K.、Nakagawa Y.、Katagiri H.、Miyatake K.、Sekiya I.、Muneta T.、Koga H.
    • Journal Title

      Osteoarthritis and Cartilage

      Volume: 29 Issue: 3 Pages: 380-388

    • DOI

      10.1016/j.joca.2020.12.014

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mesenchymal Bmp3b expression maintains skeletal muscle integrity and decreases in age-related sarcopenia2021

    • Author(s)
      Uezumi Akiyoshi、Ikemoto-Uezumi Madoka、Zhou Heying、Kurosawa Tamaki、Yoshimoto Yuki、Nakatani Masashi、Hitachi Keisuke、Yamaguchi Hisateru、Wakatsuki Shuji、Araki Toshiyuki、Morita Mitsuhiro、Yamada Harumoto、Toyoda Masashi、Kanazawa Nobuo、Nakazawa Tatsu、Hino Jun、Fukada So-ichiro、Tsuchida Kunihiro
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 131 Issue: 1

    • DOI

      10.1172/jci139617

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] CNPによる変形性関節症抑制効果の薬理学的作用機序の解明2022

    • Author(s)
      野澤伊織、長谷川翔一、前原亜美、安宰成、日野純、中川裕介、宮武和正、片桐洋樹、中村智祐、早田匡芳、古賀英之、辻邦和
    • Organizer
      第34回日本軟骨代謝学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 筋間質の間葉系前駆細胞の老化によるサルコペニアの発症機序2021

    • Author(s)
      上住 聡芳、上住 円、黒澤 珠希、日野 純、深田 宗一朗、土田 邦博
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)はモノヨード酢酸によるラット関節炎モデルにおいて遷延痛を緩和する2021

    • Author(s)
      長谷川翔一、辻邦和、安宰成、日野純、古賀英之
    • Organizer
      第36回日本整形外科学会基礎学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット関節炎モデルにおけるC型ナトリウム利尿ペプチドの治療的効果の検討2021

    • Author(s)
      長谷川翔一、辻邦和、安宰成、日野純、天野祐輔、中川裕介、宮武和正、片桐洋樹、中村智祐、関矢一郎、古賀英之
    • Organizer
      第14回 日本運動器疼痛学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管内皮細胞由来C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は腎臓疾患による腎線維化を抑制する2020

    • Author(s)
      延生 卓也、日野 純、白井 学、細田 洋司、森 健二、南野 直人、宮里 幹也、寒川 賢治
    • Organizer
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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