Combination therapy with epigenetic modulators hydralazine and sodium valproate as a novel therapeutic strategy for osteosarcoma.
| Project/Area Number |
20K09444
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
麸谷 博之 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30248140)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山根木 康嗣 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00434944)
西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90284760)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 骨肉腫 / 転移 / 血管新生 / 血行性転移抑制 / エピジェネティック試薬 / 血管新生抑制 / 肺転移 / バルプロン酸 / mTOR阻害剤 / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
近年，骨肉腫の治療において抗癌剤の多剤併用療法が導入され，治療開始時に転移のない症例の5年生存率は70％程度へ飛躍的に向上した．しかし，その後の治療法に画期的な進歩はなく，30％程度の患者は肺転移によって悲惨な経過をたどる．これらの患者の予後を改善するには，肺転移を抑制するための新たな治療戦略が必須である．本研究は(1)ヒストン蛋白アセチル化阻害剤(バルプロン酸；VPA)およびラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤を用い，肺転移の機序に必須である腫瘍新生血管を抑制する．(2)既存の抗癌剤との併用による骨肉腫の肺転移抑制の新たな治療戦略の確立を目指す．
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨肉腫の最大の予後不良因子である肺転移を抑制するには、腫瘍新生血管形成を抑制することが重要である。当初、エピジェネティック試薬であるヒストン脱アセチル化阻害剤(バルプロン酸、VPA)とラパマイシン標的蛋白質阻害剤(ラパマイシン、Rapa)の併用療法で、Semaphorin/Neuropilin/Plexinを介する血管新生抑制機構を亢進させて、骨肉腫の増殖と肺転移の抑制効果を検討した。これの薬剤をヒト骨肉腫細胞株(OS)およびヒト毛細血管内皮細胞(HMVE)に作用させて、以下のことを証明した。1）VPAによってOSおよびHMVEにSemaphorin 3A (SEMA3A)、そのレセプターであるNeuropilin 1 (NRP1)とPlexin A1(PLXNA1)の遺伝子および蛋白の発現が増加した。一方、Rapa作用群では変化しなかった。２）VPAの効果でSEMA3A、NRP1、PLXNA1に発現の亢進を認めた。３）VPA作用OSおよびHMVE培養液中の可溶性SEMA3Aが増加した。4）SEMA3A強発現OS(OvEX3A OS)を作成した。VPA作用およびOvEX3A OS培養液でHMVEを培養すると、管腔形成を有意に阻害した。5）OvEX3A OSの増殖能はOSに比較して有意に抑制されていた。以上、VPAはSEMA3Aとそのレセプターの発現を亢進させて、腫瘍血管新生と骨肉腫細胞増殖を抑制することを証明した。一方、Rapaはこれらの効果を認めなかった。次の候補試薬としてDNAメチル化阻害剤である5-アザシチジン(5AZa)に注目した。SEMA familyのpromoter領域の配列で、SEMA3FにCpG領域が存在する事を突き止めた。5AZaによってSEMA3Fの発現が著しく亢進していた。以上、NSEMA3Fには5AzaとVPAの併用が有効であることを証明した。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] What Factors Are Associated with Treatment Outcomes of Japanese Patients with Clear Cell Chondrosarcoma?2020
Author(s)
Nakayama R., Hayakawa K., Kobayashi E., Endo M., Asano N., Yonemoto T., Kawashima H., Hamada K., Watanabe I., Futani H., Goto T., Nishida Y., Ozaki T.
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Journal Title
Clin Orthop Relat Res
Volume: 478
Issue: 11
Pages: 2537-2547
DOI
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Peer Reviewed
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