荷重増減下での骨-筋連関における分子メカニズムの解明とその制御法の開発
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20K09446
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
酒井 昭典 産業医科大学, 医学部, 教授 (90248576)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 海綿骨 / 筋量 / 筋断面積 / 筋線維 / 慢性閉塞性肺疾患 / 骨粗鬆症 / マウス / 筋ジストロフィー / 皮質骨 / 骨微細構造 / 骨量減少 / ラット / wntシグナル / 海綿骨量 / 筋重量 / Gdf8/Myostatin / 荷重 / 骨 / 筋 / 臓器連関 / 分子メカニズム |
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| Outline of Research at the Start |
高齢化が進んだ我が国において、ロコモティブシンドロームの原因となる骨粗鬆症とサルコペニアへの対策が急務となっている。骨量と筋量の減少は同時に生じることが多く、骨と筋の相互連関が生理あるいは病態において重要な役割を果たすことが示唆されているが、その分子メカニズムは明らかにされていない。荷重負荷により骨量と筋量を増加させるためには、本課題の遂行が必須であると考えた。① 骨・筋の局所的調節、② 体液性因子による全身的調節、③ ゲノムによる調節、という3つの側面から研究を遂行する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、骨と筋の連関を生体と分子レベルで解明することである。令和4年度は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）による骨粗鬆症モデルマウスを用いて、骨と筋の組織を定量的に評価するとともに遺伝子発現を解析した。COPDに合併する筋骨格系疾患の病態に関しては未だ不明な点が多いが、我々はエラスターゼ（PPE）誘導性の肺気腫によるCOPDモデルマウスを作成し、骨量減少とI型筋線維萎縮が生じていることを明らかにした。
12週齢雄C57BL/6Jマウスに、salineまたはPPE 0.025 Uまたは0.1 Uを気管内投与し、Saline群、PPE0.025投与群、PPE0.1投与群とした。投与後12週時点で骨と筋を評価した。その結果、PPE0.025投与群およびPPE0.1投与群では肺胞壁間距離の有意な増加を認め、肺気腫の組織学的変化を示した。DXAおよびマイクロCTによる評価で、PPE0.1投与群の腰椎、大腿骨、脛骨では、Saline群と比べて、骨密度と海綿骨量が減少し、骨形態計測学的評価で、骨形成能（MAR、BFR/BS）が低下していた。PPE0.1投与群の血清オステカシン濃度は低値であった。PPE0.1投与群のヒラメ筋重量、I型筋線維がSaline群と比べ有意に減少していた。Ⅱ型筋線維については、PPE投与群とSaline群との間に差はなかった。COPDの肺気腫の程度（肺胞の平均直径）が大きくなる（重症化する）と、大腿骨遠位部の海綿骨量が減少するとともに、ヒラメ筋における筋量、筋断面積、I型筋線維の割合は、有意な相関をもって低下した。PPE0.1投与群のヒラメ筋ではp38 MAPKシグナル経路が活性化していた。
COPDモデルマウスでは、肺気腫の重症化とともに、海綿骨量が減少し、I型筋線維が優位なヒラメ筋で筋量が減少した。Ⅱ型筋線維が優位な筋では筋萎縮がみられなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床でしばしば問題となる慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の骨粗鬆症について、COPDモデルマウスを作成し、骨と筋の連関について解析した。COPDの肺気腫の重症化とともに、海綿骨量が減少し、Ⅱ型筋線維が優位な筋においては変化はないが、I型筋線維が優位なヒラメ筋において筋量が減少する事実を明らかにした。当初の計画と照らし合わせて、おおむね順調に進展していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き、骨と筋をともに制御する機序に着目して研究を進めるとともに、 慢性閉塞性肺疾患（COPD）モデルマウスを用いて、Ⅱ型筋線維が優位な筋においては変化はないが、I型筋線維が優位なヒラメ筋において筋量が減少する分子メカニズムを探索していく。これらの研究から骨と筋の双方を制御する分子メカニズム、骨-筋相互連関を明らかにする方策である。
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Report
(3 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Oxidative stress causes muscle structural alterations via p38 MAPK signaling in COPD mouse model2022
Author(s)
Mano Y, Tsukamoto M, Wang KY, Nabeshima T, Kosugi K, Tajima T, Yamanaka Y, Suzuki H, Kawasaki M, Nakamura E, Zhou Q, Azuma K, Nakashima T, Tamura Y, Kozaki K, Nakazato K, Li YS, Kawai K, Yatera K, Sakai A
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Journal Title
Journal of Bone and Mineral Metabolism
Volume: 40
Issue: 6
Pages: 927-939
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Bone microstructure changes due to once-/twice-weekly teriparatide administration: a report of five cases using high-resolution peripheral quantitative computed tomography2021
Author(s)
Tsukamoto M, Okimoto N, Mori M, Yoshioka T, Asano K, Ikejiri Y, Uzawa T, Yoshimura T, Suzuki H, Yamanaka Y, Kawasaki M, Sakai A
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Journal Title
Modern Rheumatology Case Reports
Volume: rxab048
Issue: 2
Pages: 1-4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Disturbance of osteonal bone remodeling and high tensile stresses on the lateral cortex in atypical femoral fracture after long-term treatment with Risedronate and Alfacalcidol for osteoporosis2021
Author(s)
Hirano F, Okuma KF, Zenke Y, Menuki K, Ohnishi H, Fukuda F, Sakai A, Yamamoto N, Shimakura T, Sano H, Tokunaga Y, Takahashi HE
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Journal Title
Bone Reports
Volume: 14
Pages: 101091-101091
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 骨折の治療と骨粗鬆症2021
Author(s)
酒井昭典, 善家雄吉, 山中芳亮, 田島貴文, 辻村良賢, 濱田大志
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Journal Title
臨床整形外科
Volume: 56
Pages: 1439-1446
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chronic obstructive pulmonary disease severity in middle-aged and older men with osteoporosis associates with decreased bone formation2020
Author(s)
Manabu Tsukamoto, Toshiharu Mori, Eiichiro Nakamura, Yasuaki Okada, Hokuto Fukuda, Yoshiaki Yamanaka, Ken Sabanai, Ke-Yong Wang, Takeshi Hanagiri, Satoshi Kuboi, Kazuhiro Yatera, Akinori Sakai
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Journal Title
Osteoporosis and Sarcopenia
Volume: 6
Issue: 4
Pages: 179-184
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Book] Osteoporotic Fracture and Systemic Skeletal Disorders2022
Author(s)
Hideaki E. Takahashi, Fumitaka Hirano, Kayoko Furukawa Okuma, Yukichi Zenke, Kunitaka Menuki, Hideko Ohnishi, Fumio Fukuda, Akinori Sakai, Taketoshi Shimakura, Hiroshige Sano, Yuta Tokunaga, and Noriaki Yamamoto
Total Pages
576
Publisher
Springer
ISBN
9789811656132
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