慢性腎不全モデルラットの骨と骨格筋に対するテリパラチドとシナカルセトの効果

• Project/Area Number: 20K09450
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 本郷 道生 秋田大学, 医学部附属病院, 講師 (50375250)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮腰 尚久 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (90302273) ; 粕川 雄司 秋田大学, 医学部附属病院, 講師 (60375285) ; 石川 慶紀 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (00566151) ; 土江 博幸 秋田大学, 医学部附属病院, 医員 (80513019)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 慢性腎臓病 / 骨代謝 / 筋肉 / 慢性腎不全 / 骨 / 骨格筋 / テリパラチド / シナカルセト

Outline of Research at the Start

本研究では、CKDモデルラットにおいて、骨粗鬆症治療薬であるテリパラチド製剤(TPTD)と2HPTの治療薬であるカルシウム感知受容体作動薬(エテルカルセチド)の単独およびその併用療法の、骨と骨格筋に与える効果とその機序を明らかにすることを目的とし，CKDモデルラットにTPTDとエテルカルセチドによる治療介入し、骨密度と骨強度、筋力と筋断面積及び筋関連遺伝子を評価し、骨粗鬆症治療薬であるTPTDとエテルカルセチドの骨と骨格筋に対する効果を明らかにする。これらの併用療法が、CKDモデルラットの骨強度と筋萎縮を改善すれば、CKD患者の骨折リスクを軽減する有用な治療法の一つとなりうる。

Outline of Annual Research Achievements

目的：慢性腎臓病(CKD)患者は筋力や骨強度が低下することで、転倒や骨折のリスクが増加するが、進行期CKD患者において骨粗鬆症や筋力低下に対する治療のエビデンスは十分ではない。本研究ではアデ ニン誘導性CKDモデルラットを作製し骨と筋肉にどのような変化が生じるかを検討した。
方法：8週齢のWistar系雄ラットにアデニン飼料を4週間投与し、CKDモデルラット(CKD群)を作製した。普通飼料で飼育したControl群とともに12、16、20週齢で下記の項目を評価した。DXA法により全身・大腿骨・腰椎の骨密度を測定した。大腿骨骨幹部3点曲げ試験と大腿骨遠位顆部圧縮試験を行い骨強度を測定した。前脛骨筋とヒラメ筋の筋湿重量を測定し，体重に占める割合を求めた。血清学的評価として血清尿素窒素(BUN)、クレアチニン(Cre)、リン(P)、カルシウム (Ca)を測定した。腎組織切片を作成し、HE染色とエラスチカマッソン染色を行った。
結果：CKD群では、全身、腰椎、大腿骨の骨密度はControl群に比べ有意に低下していた(P<0.05)。CKD群の20週齢で、大腿骨 骨幹部3点曲げ試験と大腿骨遠位顆部圧縮試験のにおいて破断エネルギーと最大荷重はControl群に比べ有意に低下していた (P<0.05)。体重に占めるた前脛骨筋とヒラメ筋の筋湿重量は、CKD群とControl群で有意差を認めなかった。CKD群の血 清BUN、Cre、Pは20週齢でControl群に比べ有意に高値であったが(P<0.05)、Caは有意差を認めなかった。CKD群の腎組 織切片では、拡張した尿細管内へのアデニンの結晶沈着を認め、尿細管壊死と著名な間質線維化が観察された。
考察・結論：本モデルラットは血清学的にCKD stage4に相当する腎障害を呈し、骨密度と骨強度が低下していたが、筋湿重量は変化しなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験及びデータ収集，解析をすることができ，概ね順調に研究が進展している．

Strategy for Future Research Activity

実験及びデータ解析を終えており，論文執筆を進める予定である．

Research Products

• [Presentation] 慢性腎臓病モデルラットにおける骨と筋肉の検討 (2020)
  • Author(s): 齋藤光，宮腰尚久，粕川雄司，野坂光司，土江博幸 佐藤千晶，阿部和伸，東海林諒，島田洋一
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会
• [Presentation] Analysis of bone and muscle in a rat model of chronic renal failure (2020)
  • Author(s): Hikaru Saito, MD, Naohisa Miyakoshi, MD, PhD, Yuji Kasukawa, MD, PhD, Hiroyuki Tsuchie, MD, PhD, Kazunozu Abe, MD, Chiaki Sato, MD, Ryo Shoji, MD, Yoichi Shimada, MD, PhD
  • Organizer: Annal meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Int'l Joint Research