The investigation of the new small molecule inhibitors of IL-17A for intervertebral disc disease treatment by In Silico analysis
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20K09490
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
隅山 香織 東海大学, 医学部, 准教授 (20433914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 大輔 東海大学, 医学部, 准教授 (10408007)
平山 令明 東海大学, 先進生命科学研究所, 教授 (70238393)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | IL-17 / 椎間板 / 創薬 / インシリコ創薬 / 椎間板変性 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らはこれまでの研究においてIL-17Aが変性椎間板で増加し、変性の進行に関与することを明らかにし、さらにIL-17AとIL-17A受容体との結合を阻害してIL-17Aの作用を有意に抑制する効果が予測される低分子化合物群、即ち新規IL-17A阻害剤候補化合物群を見出した。本研究の目的はこれらの新規IL-17A阻害剤候補化合物群から最も優れた作用を呈する化合物を選抜して、その化学構造に基づく新しい化合物を構築し既存の薬剤の問題点を克服した新しい低分子IL-17A阻害剤と成り得る化合物の開発することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
椎間板髄核細胞におけるケモカインCCL20とその受容体CCR6のIL-17活性阻害に対する反応の評価を行った。ヒト椎間板髄核細胞にIL-17A50ng/mlを投与した群（IL-17群）、IL-17A50ng/ml+IL-17A中和抗体100μg/mlを投与した群（中和群）、何も投与しない群（コントロール群）を作成し、酸素濃度１％、二酸化炭素5%、37度の条件で24時間培養後にリアルタイムPCR法で評価した。
先ず、IL-17A中和抗体の効果を確認するため、これまでの実験でIL-17A投与による発現増加が確認されているIL-6の発現量を評価した。中和群におけるIL-17A投与によるIL-6の発現は、IL-17群と比較して有意な低下を示したためIL-17A中和抗体にはIL-17A作用抑制効果があることを確認した。続いて、CCL20とCCR6の発現を評価した。CCL20の発現はIL-17群においてコントロール群と比較して有意に上昇したが、中和群においてはIL-17群と比較して有意に低下した。一方、CCR6発現は、３群間において有意な変化を示さなかった。以上より、IL-17Ａ自体の活性を抑制させることによりCCR6には影響を及ぼすことなく髄核細胞におけるCCL20の産生が抑制できると考えられた。
CCL20はCCR6を介しTh17免疫応答に関わる(CCL20-CCR6 axis)ことが報告されており、近年、椎間板変性においても髄核細胞からのCCL20産生がIL-17を誘導して変性を進行させる可能性が報告されている。我々の今回の結果から、IL-17Ａ活性阻害はケモカイン制御により椎間板変性を抑制する効果を有する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
細胞の増殖や安定した反応を得るまでに時間がかかり、さらに、本研究の条件にも応用可能な椎間板変性条件におけるシグナル伝達解析等に予想より時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、IL-17の作用の評価に応用可能な、椎間板変性に即した条件下における細胞内シグナル解析と並行してIL-17活性阻害候補化合物の評価を行う。また、椎間板髄核以外の臓器におけるIL-17Aを標的とした治療法の可能性を評価するため、関節軟骨変性モデル、脳梗塞モデルでもIL-17の発現を評価する予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
