rCountermeasures for nocturnal polyuria tageting renal aquaporin molecule
| Project/Area Number |
20K09521
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
横山 修 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90242552)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 秀明 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (00345620)
小林 基弘 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (00362137)
多賀 峰克 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (00529349)
青木 芳隆 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (30273006)
大江 秀樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 医員 (70760510)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 抗コリン薬 / 腎集合管 / アクアポリン2 / ナトリウム / バソプレッシン / ラット / 抗利尿 / 夜間多尿 / アクアポリン分子 / 腎 |
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| Outline of Research at the Start |
夜間多尿に起因する夜間頻尿は難治である。2019年デスモプレシン製剤が上市され夜間多尿の治療選択肢が広がったが、適応が男性のみで高齢者では低ナトリウム血症のリスクも高い。われわれは眠前の睡眠薬・抗コリン薬、α遮断薬が夜間多尿を改善し尿産生リズムを夜から昼型へ戻す可能性を報告した。準備実験でも抗コリン薬が腎尿細管～集合管に作用し、尿が再吸収される可能性が示唆される結果が得られた。アクアポリン(AQP)は細胞膜を通して水分子を移動させる。腎にはAQP1、2、3、4、６、7、11 が存在するがAQP2あるいはAQP6が抗利尿の責任分子ではないかと仮説を立て、疑問を解き明かす研究を計画した。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、膀胱から水分子の吸収があることが報告されている。この報告をラット膀胱を用いて検証した結果、膀胱吸収は存在するが膀胱容量の10％内外であり、また抗コリン薬なのどの薬剤投与の影響を受けないことを確認した。臨床的に経験される抗コリン薬の抗利尿作用は、腎集合管に由来して尿量減少が生じている可能性がある。これを確認する目的で尿管内にカニュレーションを行い、腎からの尿量を直接測定する実験系を確立し、以下の実験を行った。
１）6-8週齢SD雌ラットを使用し、ウレタン麻酔下に経静脈的に生理食塩水を持続投与して利尿状態を作成した。2時間後に経静脈的に抗コリン薬を投与し、2時間毎に腎由来の尿量を測定した結果、vehicleに比較しimidafenacin、atropine、tolterosinの各抗コリン薬は用量依存性に抗利尿作用を惹起した。
２）採取した尿の浸透圧、比重、電解質濃度を測定した結果、抗コリン薬によりナトリウムの腎からの再吸収がみられた。
３）AVPは腎細胞膜にあるAVP V2受容体に結合し、アデニル酸サイクラーゼ活性を上昇、細胞内情報伝達物質cAMP産生を増加させる。cAMPはPKAを介し、AQP2の集合管管腔側細胞膜（頂部細胞膜）上への移動を促進し、AQP2が尿の再吸収を行う。desmopressinを用いてcAMP上昇、AQP2の頂部細胞膜上への移動を確認した。抗コリン薬にこれを同様の効果がみとめられるのか検討している。
４）組織学的にもAQP2蛋白に対する抗体を用い、細胞質内局在あるいはバソプレシン負荷に伴う管腔側細胞膜への局在を確認した。現在、各種薬剤負荷でどのように変化するかを解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腎に由来する尿量をモニタリングする目的で、本研究室ではラット尿管内にカニュレーションを行い腎からの尿量を直接測定する実験系を確立しているので実験は初年度より障害なく開始することができた。本研究テーマを実施するに際しての手技や評価方法のノウハウはすべて心得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、各種抗コリン薬を用いて抗利尿効果が発揮されるメカニズムについて解析する。すなわち、ウレタン麻酔下両側尿管にカニュレーションを行い、経静脈的に0.9％生理食塩水を持続投与して利尿状態を作成する。最初の1時間は5 ml/hr、続いて3 ml/hrの速度で5時間投与する。開始2時間後経静脈的にvehicle、imidafenacin、atropine、tolterosinの抗コリン薬を用量依存性に投与し、2時間ごとに腎由来の尿中Aquaporin-2 (AQP2)蛋白濃度をELISA法で測定する。最後に腎を摘出し皮質と髄質に分け、AQP2の蛍光免疫染色を行い、またcAMP量をELISA法にて測定する。腎集合管ENaC-α、β、γの発現量もRT-PCRにて測定する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Clinical Guidelines for Female Lower Urinary Tract Symptoms (second edition).2021
Author(s)
Takahashi S, Takei M, Asakura H, Gotoh M, Ishizuka O, Kato K, Koyama M, Takeyama M, Tomoe H, Yamanishi T, Yokoyama O, Yoshida M, Yoshimura Y, Yoshizawa T.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of Medical Castration on Malignant Arrhythmias in Patients With Prostate Cancer.2021
Author(s)
Hasegawa K, Ito H, Kaseno K, Miyazaki S, Shiomi Y, Tama N, Ikeda H, Ishida K, Uzui H, Ohno S, Horie M, Yokoyama O, Tada H.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Efficacy of vibegron, a novel β3-adrenoreceptor agonist, on severe urgency urinary incontinence related to overactive bladder: post hoc analysis of a randomized, placebo-controlled, double-blind, comparative phase 3 study.2020
Author(s)
Yoshida M, Takeda M, Gotoh M, Yokoyama O, Kakizaki H, Takahashi S, Masumori N, Nagai S, Minemura K.
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Journal Title
BJU Int.
Volume: 125
Pages: 709-717
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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