Search for TPO for immunotherapy using immunosuppressive neutrophils and cancer immune-promoting neutrophils

• Project/Area Number: 20K09554
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: Takeda Yuji 山形大学, 医学部, 准教授 (90302299)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 智幸 山形大学, 医学部, 非常勤講師 (40396560) ; 斉藤 真一 山形大学, 医学部, 助教 (90536674) ; 奈良 英利 石巻専修大学, 理工学部, 准教授 (00375338) ; 浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 腎癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 好中球 / 炎症 / 抗腫瘍活性 / 免疫抑制活性 / MDSCs / 免疫チェックポイント阻害剤治療 / MDSCｓ / 腎がん

Outline of Research at the Start

本研究では、免疫抑制(GPI-80 CV上昇)型・促進(CXCL10発現)型の好中球出現パターンと、免疫チェックポイント阻害治療の効果との関係を明らかにし、最適な免疫治療プロトコールを類推することを目的とする。
がん免疫促進型の好中球指標が上昇しているとき、「炎症の質」は、がん免疫反応が開始されやすい最適な治療開始時期となっていて、有効性が高いはずである。我々が見出している免疫抑制型・促進型の好中球指標から、免疫チェックポイント阻害治療の効果と関連するパターンを見出すことができれば、「最適な免疫治療のTPO」を明らかにできる。

Outline of Final Research Achievements

Various combination treatment with immune-checkpoint inhibitors (ICI) therapy are being tried to improve the clinical outcome to tumor treatment. Since inflammation-induced myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) suppress tumor immunity, regulation of MDSCs is a promising novel combination therapy. However, since the classification of MDSC has not been determined, it has not been applied clinically. In this study, we estimated the state of myeloid cells, including MDSC, and examined their relationship with the clinical efficacy of ICI treatment. We found that elevated CD16 and LAP-1 expression was associated with poor response to ICI therapy, and GPI-80 expression on neutrophils just prior to initiation of ICI therapy was significantly higher in complete responders.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、免疫抑制・促進のモザイクな細胞集団の骨髄系細胞（主に好中球）の出現パターンと、免疫チェックポイント阻害治療の効果との関係を明らかにした。この結果は、治療の有効率を上げ、副作用を減らす、最適な免疫治療のTPO [時(time)・所(place)・場合(occasion)]の基盤的知見となる。この知見は、がん免疫治療・自己免疫疾患治療・臓器移植など、様々な治療や予防に応用できると考えている。最終的には、免疫治療を受ける患者の負担軽減や、医療費削減効果をもたらす事ができると期待している。

Research Products

• [Journal Article] Initial Myeloid Cell Status Is Associated with Clinical Outcomes of Renal Cell Carcinoma (2023)
  • Author(s): Saima Sabrina, Yuji Takeda, Tomoyuki Kato, Sei Naito, Hiromi Ito, Yuki Takai, Masaki Ushijima, Takafumi Narisawa, Hidenori Kanno, Toshihiko Sakurai, Shinichi Saitoh, Akemi Araki, Norihiko Tsuchiya and Hironobu Asao
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 11 Issue: 5 Pages: 1296-1296
  • DOI: 10.3390/biomedicines11051296
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 細胞の挙動に関連する細胞シグナル伝達の５つのパターン (2022)
  • Author(s): akeda Yuji, Kawano Kazuharu, Ma Rui, Saitoh Shinichi, Asao Hironobu
  • Journal Title: 山形大学紀要. 医学 : 山形医学 = Bulletin of the Yamagata University. Medical science : Yamagata medical journal Volume: 40 Issue: 1 Pages: 1-20
  • DOI: 10.15022/00005304
  • NAID: 120007193319
  • URL: https://yamagata.repo.nii.ac.jp/records/5379
  • Year and Date: 2022-02-22
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells (2021)
  • Author(s): Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 21 Pages: 12027-12027
  • DOI: 10.3390/ijms222112027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MDSCs function analysis as a prediction of therapeutic effect for patients with advanced renal cell carcinoma (2022)
  • Author(s): Saima S, Kato T, Takeda Y, Naito S, Ito H, Takai Y, Ushijima M, Ozawa M, Narisawa T, Kanno H, Sakurai T, Tsuchiya N, and Asao H
  • Organizer: 第81回日本癌学会
• [Presentation] The role of GPI-80 as a predicting marker of the therapeutic efficacy during immune checkpoint inhibition therapy in advanced renal cell carcinoma patients (2022)
  • Author(s): Sabrina S, Takeda Y, Kato T, Naito S, Ito H, Takai Y, Narisawa T, Kanno H, Sakurai T, Shinichi S, Akemi A, Tsuchiya N, and Asao H
  • Organizer: 第74回 日本細菌学会東北支部会 学術集会
• [Presentation] Heterogeneity of neutrophils in renal cell and urothelial carcinoma patients during immune checkpoint inhibition therapy (2021)
  • Author(s): Saima S, Kato T, Takeda Y, Naito S, Ito H, Takai Y, Ushijima M, Ozawa M, Narisawa T, Kanno H,Sakurai T, Tsuchiya N, Asao H
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] Anti-tumor response during intravesical immunotherapy with BCG for non-muscle invasive bladder cancer (2021)
  • Author(s): Takeda Y, Kato T, Shinichi S, Akemi A, Asao H
  • Organizer: 第50回日本免疫学会
• [Presentation] 膀胱癌BCG膀胱内注入治療時に出現する抗腫瘍型好中球の同定 (2021)
  • Author(s): 武田裕司, 加藤智幸, Sabrina Saima, 内藤整, 伊藤裕美, 牛島正毅, 成澤貴史, 黒田悠太, 菅野秀典, 斉藤真一, 土谷順彦, 浅尾裕信
  • Organizer: 山形大学医学部実験動物セミナー・第32回研究成果発表会
• [Remarks] 武田裕司のページ
  • URL: https://www.id.yamagata-u.ac.jp/Imm/h29-takeda/index.html
• [Remarks] 山形大学医学部 免疫学講座
  • URL: https://www.id.yamagata-u.ac.jp/Imm/index.html