エピゲノム酵素LSD1の新規阻害剤による骨転移の難治性疼痛に対する新規治療開発

• Project/Area Number: 20K09561
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30600754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河合 憲康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20254279) ; 内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236) ; 永井 隆 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (20813447) ; 安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867) ; 飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (30713945) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) ; 内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272) ; 野崎 哲史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50813432)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: LSD1阻害剤 / 癌性疼痛 / 前立腺癌 / ホルムアルデヒド / 泌尿器癌 / LC-MS / 去勢抵抗性 / LSD1 / エピゲノム / 阻害剤

Outline of Research at the Start

(1) 前立腺癌細胞株における疼痛関連因子に対するLSD1の機能解析：LSD1阻害剤やホルムアルデヒドスカベンジャー投与によるホルムアルデヒド濃度変化、癌性疼痛関連蛋白や遺伝子の発現変化を検証する。
(2) 前立腺癌骨転移モデルを用いたLSD1阻害剤の鎮痛効果の検討：癌性疼痛動物モデルを用いて、薬剤投与によるホルムアルデヒドや癌性疼痛関連タンパクの発現変化や、癌性疼痛の軽減の有無につき検討する。
(3) 動物モデルおよびヒト検体を用いた癌性疼痛の新規関連因子の同定とその機能解析：どのような場合に大きな治療効果が期待できるかを実際の臨床データと基礎研究データを掛け合わせることにより検証する。

Outline of Annual Research Achievements

(1)　泌尿器癌におけるLSD1発現の検討：The Human Protein Atlasデータベースを用いて、前立腺癌のほか、尿路上皮癌、精巣癌、腎癌におけるLSD1発現について検討した。核におけるLSD1発現は前立腺癌で20％以上、腎癌では40％以上、尿路上皮癌や精巣癌でも20％前後みられた。LSD1阻害剤は前立腺癌以外の幅広い泌尿器科癌において腫瘍制御や癌性疼痛の治療薬となる可能性が示唆された。
(2)　動物モデルにおける検討：前立腺癌皮下移植モデルおよび骨浸潤モデルにおいて、LSD1阻害剤の投与実験を行った。いずれのモデルにおいても、LSD1阻害剤の投与による有害事象（体重減少や血液生化学検査値の異常）は認められなかった。Von Frey testにおいては、LSD1阻害剤投与による逃避行動の変化は明らかではなかった。また、皮下移植モデルにおいては、長期間観察を行っても骨転移は高率には出現せず、癌性疼痛におけるLSD1阻害剤の効果の検討には骨浸潤モデルを用いる必要があると考えられた。
(3)　LC-MS装置を用いたホルムアルデヒド計測：本学に導入されたLC-MSシステム（LC-MS8030 島津製作所）を用いて、ホルムアルデヒドの計測を試みた。除タンパクや誘導体化につき条件設定を行い、UVを用いた計測でホルムアルデヒド試薬を用いてホルムアルデヒドが検出可能なことを確認できたが、PCai1細胞およびPC3細胞の培養液上清を用いた計測では、ピーク形成はいずれの細胞でもみられたものの、未反応のDNPHをみている可能性が否定できなかった。培養液上清におけるホルムアルデヒド濃度が低く、これらのバックグラウンドと判別できていない可能性があると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

a動物モデルにおける検討では、Von Frey testは施行できた。しかし、さらなる評価としてはBeam-walking testや投与後の個体の運動量や食事量の観察などを行う必要があると考えられるが現状これらは行えていない。
また、UVを用いた計測では培養液上清におけるホルムアルデヒドを検出するには十分ではないことが示唆されたため、MSを用いた実験の条件設定や、場合によりガスクロマトグラフィーの使用も検討する必要があると考える。

Strategy for Future Research Activity

aホルムアルデヒドの測定法については、MSを使用した場合の条件設定を進めていく必要があると考える。ただし、低濃度のホルムアルデヒドの計測となる見込みのため、場合により島津製作所等への委託研究として条件設定を依頼することも検討する。
また、骨浸潤モデルを用いて、Beam-walking testや投与後の個体の運動量や食事量の観察などさらに詳細な行動学的評価を施行すべきと考えている。

Research Products

• [Journal Article] A Multicenter, Prospective, Non-randomized Study Evaluating Surgical Hand Preparation between Double-Gloving and Single-Gloving for Preventing Postoperative Infection in Robotic and Laparoscopic Minimally Invasive Surgeries (2023)
  • Author(s): Nagai Takashi, Taguchi Kazumi, Isobe Teruki, Matsuyama Nayuka, Hattori Tatsuya, Unno Rei, Kato Taiki, Etani Toshiki, Hamakawa Takashi, Fujii Yasuhiro, Ikegami Yosuke, Kamiya Hiroyuki, Hamamoto Shuzo, Nakane Akihiro, Ando Ryosuke, Maruyama Tetsuji, Okada Atsushi, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Urol J Volume: 20 Pages: 109-115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mode of Tumor Necrosis Induction <i>in vivo</i> by Heat-generating Nanoparticles of Magnetite Cationic Lipid Composite Particles Dispersing toward Neighbor Naïve Tumor Zone and its Therapeutic Use (2022)
  • Author(s): Morino Tomio, Takase Hiroshi, Kawai Noriyasu, Nagai Takashi, Etani Toshiki, Naiki Taku, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Thermal Medicine Volume: 38 Issue: 1 Pages: 19-26
  • DOI: 10.3191/thermalmed.38.19
  • ISSN: 1882-2576, 1882-3750
  • Year and Date: 2022-03-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of fosfomycin in preventing infection after endoscopic combined intrarenal surgery in periods of limited supply of first‐ and second‐generation cephalosporins (2022)
  • Author(s): Etani Toshiki、Asaoka Minami、Kondo Shuhei、Wachino Chiharu、Tomiyama Nami、Hattori Tatsuya、Nagai Takashi、Iida Keitaro、Taguchi Kazumi、Naiki Taku、Hamamoto Shuzo、Okada Atsushi、Kawai Noriyasu、Yanagita Takeshi、Nakamura Atsushi、Yasui Takahiro
  • Journal Title: International Journal of Urology Volume: 29 Issue: 9 Pages: 977-982
  • DOI: 10.1111/iju.14896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survival outcome after reduced-port laparoscopic radical cystectomy for bladder cancer: long-term follow-up analysis (2022)
  • Author(s): Noda Yusuke, Naiki Taku, Sugiyama Yosuke, Nagai Takashi, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Hamamoto Shuzo, Etani Toshiki, Iida Keitaro, Tomiyama Nami, Aoki Maria, Shimizu Nobuhiko, Moritoki Yoshinobu, Akita Hidetoshi, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Oncology Volume: 100 Issue: 8 Pages: 429-438
  • DOI: 10.1159/000525554
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A rare case of successful pain control in a prostate cancer patient with bone metastasis undergoing hemodialysis by measuring the serum oxycodone level and using an activity tracker (2022)
  • Author(s): Mimura Yoshihisa, Sugiyama Yosuke, Naiki Taku, Kataoka Tomoya, Tasaki Yoshihiko, Etani Toshiki, Tomiyama Nami, Matsuyama Nayuka, Odagiri Kunihiro, Kimura Kazunori, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Current Problems in Cancer Volume: 7 Pages: 100179-100179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A rare case of long‐term survival from metachronous bilateral adrenal metastasis of lung adenocarcinoma after combined surgical removal and immunochemotherapy (2022)
  • Author(s): Tomiyama Nami, Naiki Taku, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Etani Toshiki, Gonda Masakazu, Aoki Maria, Morikawa Toshiharu, Sugiyama Yosuke, Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 5 Issue: 6 Pages: 474-478
  • DOI: 10.1002/iju5.12519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A rare case of a clear cell carcinoma in a female urethral diverticulum (2022)
  • Author(s): Gonda Masakazu, Etani Toshiki, Isogai Masahiko, Kawase Kengo, Nagai Takashi, Sugino Teruaki, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 77-80
  • DOI: 10.1002/iju5.12544
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of fosfomycin in the prevention of postoperative infection following transurethral resection of bladder tumor during periods of limited cefazolin, cefotiam, and cefmetazole supply (2021)
  • Author(s): Etani Toshiki、Asaoka Minami、Kondo Shuhei、Wachino Chiharu、Hori Kaoru、Shimizu Nobuhiko、Noda Yusuke、Nagai Takashi、Nozaki Satoshi、Iida Keitaro、Naiki Taku、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yanagita Takeshi、Nakamura Atsushi、Yasui Takahiro
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 27 Issue: 4 Pages: 625-631
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.11.025
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparison of drug susceptibility between Escherichia coli detected in stool cultures of patients undergoing transrectal prostate needle biopsy and Escherichia coli in hospital-wide urine antibiograms (2021)
  • Author(s): Etani Toshiki, Mogami Tohru, Yamaguchi Sachiyo, Takeda Tomoki, Sugino Teruaki, Shimizu Nobuhiko, Noda Yusuke, Nagai Takashi, Nozaki Satoshi, Iida Keitaro, Naiki Taku Naiki, Ando Ryosuke Ando, Kawai Noriyasu Kawai, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 28 Issue: 2 Pages: 343-346
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.10.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective lysine-specific demethylase 1 inhibitor, NCL1, could cause testicular toxicity via the regulation of apoptosis (2020)
  • Author(s): Nozaki S, Naiki T, Naiki-Ito A, Iwatsuki S, Takeda T, Etani T, Nagai T, Iida K, Kato H, Suzuki T, Takahashi S, Umemoto Y, Yasui T.
  • Journal Title: Andrology Volume: 8 Issue: 6 Pages: 1895-1906
  • DOI: 10.1111/andr.12846
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] エピゲノム酵素LSDIの新規阻害剤を用いた精巣腫瘍の新規治療薬の開発 (2020)
  • Author(s): 惠谷 俊紀
  • Journal Title: 一般財団法人 横山臨床薬理研究助成基金 研究業績輯 Volume: 28 Pages: 33-36
• [Journal Article] Low Geriatric Nutritional Risk Index as a Poor Prognostic Marker for Second-Line Pembrolizumab Treatment in Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma: A Retrospective Multicenter Analysis (2020)
  • Author(s): Etani Toshiki、Naiki Taku、Sugiyama Yosuke、Nagai Takashi、Iida Keitaro、Noda Yusuke、Shimizu Nobuhiko、Tasaki Yoshihiko、Mimura Yoshihisa、Okada Tomoki、Banno Rika、Kubota Hiroki、Hamamoto Shuzo、Ando Ryosuke、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro
  • Journal Title: Oncology Volume: 98 Issue: 12 Pages: 876-883
  • DOI: 10.1159/000508923
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Chronological transition in outcome of second-line treatment in patients with metastatic urothelial cancer after pembrolizumab usage: A multicenter analysis (2022)
  • Author(s): Isobe Teruki, Naiki Taku, Sugiyama Yosuke, Naiki Aya, Nagai Takashi, Etani Toshiki, Nozaki Satoshi, Iida Keitaro, Noda Yusuke, Shimizu Nobuhiko, Tomiyama Nami, Banno Rika, Kubota Hiroki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Magnetic hyperthermia using a novel iron oxide nanoparticle with carbon nanohorn suppressed tumor growth in castration-resistant prostate cancer (2022)
  • Author(s): Nagai Takashi, Kawai Noriyasu, Isobe Teruki, Tomiyama Nami, Shimizu Nobuhiko, Noda Yusuke, Iida Keitaro, Etani Toshiki, Naiki Taku, Ando Ryosuke, Tsutsumiuchi Kaname, Imae Toyoko, Yasui Takahiro
  • Organizer: ISTUA(International Section of Taiwan Urological Association Conference)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 転移性前立腺癌治療の未来を考える (2022)
  • Author(s): 惠谷 俊紀
  • Organizer: 愛知・岐阜・静岡・三重 前立腺がんセミナー
  • Invited
• [Presentation] 症例から尿路感染症の診断と治療を考える (2022)
  • Author(s): 惠谷 俊紀
  • Organizer: 第92回日本感染症学会西日本地方会学術集会・第65回日本感染症学会中日本地方会学術集会・第70回日本化学療法学会西日本支部総会
  • Invited
• [Presentation] カテーテル関連尿路感染症の観点から膀胱ろうの適応を考える (2022)
  • Author(s): 惠谷 俊紀、安井 孝周
  • Organizer: 第70回日本科学療法学会総会
  • Invited
• [Presentation] Endoscopic combined intra-renal surgeryにおける結石培養の有用性 (2022)
  • Author(s): 惠谷 俊紀、永井 隆、中村 敦
  • Organizer: 第37回日本環境感染学会総会・学術集会
• [Presentation] 前立腺針生検時の便培養における大腸菌の抗菌薬感受性 (2022)
  • Author(s): 惠谷俊紀、最上徹,、武田知樹,、杉野輝明,、森川敏治、青木マリア、磯部輝紀、清水伸彦、野田祐介、永井隆,、飯田啓太郎、内木拓、安藤亮介、河合憲康、安井孝周
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] NOVEL SELECTIVE LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 INHIBITORS, NCL1 AND NCD38, SUPPRESS TESTICULAR TUMOR CELL PROLIFERATION (2021)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Shimizu Nobuhiko, Noda Yusuke, Nagai Takashi, Nozaki Satoshi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Takahashi Satoru, Suzuki Takayoshi, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel selective lysine-specific demethylase 1 inhibitors suppress testicular tumor cell proliferation (2020)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Nozaki Satoshi, Nagai Takashi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyau, Takahashi Satoru, Suzuki Takayoshi, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of the appropriate use of antibacterials using disease-specific antimicrobial susceptibility testing in a community hospital in Japan (2020)
  • Author(s): Etani Toshiki, Yamaguchi Sachiyo, Mori Saori, Naiki Taku, Nagai Takashi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Mogami Tohru, Yasui Takahiro
  • Organizer: 35th Anuual EAU Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 精巣悪性腫瘍に対するヒストン脱メチル化酵素LSD1阻害剤の治療効果の検討 (2020)
  • Author(s): 惠谷 俊紀、内木拓、永井隆、野崎哲史、飯田啓太郎、安藤亮介、河合憲康、戸澤啓一、鈴木孝禎、安井孝周
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会