Project/Area Number |
20K09568
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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Research Institution | Keio University |
Principal Investigator |
Yasumizu Yota 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40464854)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 神経内分泌前立腺癌 / SWI/SNF / BRG1 / ARID1A / クロマチンリモデリング / SWISNF / MUC1 / アンドロゲンレセプター |
Outline of Research at the Start |
前立腺癌はアンドロゲン受容体をターゲットとした治療の過程で、神経内分泌前立腺癌(Neuroendocrine prostate cancer:NEPC)の性質を獲得し、治療抵抗性となる。NEPCには確立した治療法がなく、分子基盤の解明は急務である。申請者はこれまでにMucin1(MUC1)発現の上昇がNEPC分化の一端を担うことを報告してきた。本研究では、MUC1が複数のクロマチンリモデリング因子と巨大な複合体をDNA上で形成することに着目し、NEPC分化におけるMUC1-クロマチンリモデリング因子複合体の意義解明とその抑制に着目したNEPCの新規治療戦略の確立を目的とする。
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Outline of Final Research Achievements |
We investigated the role of MUC1 and mSWI/SNF in castration-resistant prostate cancer. We found that MUC regulates the expression of BRG1 and ARID1A, which constitute mSWI/SNF through the transcription factor E2F1. Furthermore, we found that MUC1 regulates the expression of BRG1 and ARID1A in the transcription regulatory regions of NOTCH1 and NANOG through E2F1 and acquires self-renewal ability. These results suggested that the MUC1-E2F1-mSWI/SNF-NOTCH1-NANOG pathway is involved in stem cell acquisition of prostate cancer.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
神経内分泌前立腺癌(NEPC)への脱分化にTP53やRB1といった癌抑制遺伝子の変異が関与する。そして2nd stepとして転写・翻訳の調整スイッチが入ることで神経内分泌分化が生じる。この転写・翻訳の調整のことをエピジェネティックリプログラミングと呼ぶ。今回、我々はMUC1がSWI/SNFに作用することで、NEPC分化の調整スイッチを担っていることを世界に先駆けて発見した。NEPCは難治性でいまだ治療方法が確立していない。本研究の結果は未知なるNEPCの分子基盤を解明し、NEPCの新規治療戦略確立の一助となる。
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