Comprehensive epigenomic analysis to identify AR-V7 target genes in prostate cancer

• Project/Area Number: 20K09572
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Imamura Yusuke 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (10568629)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 信一 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (70422235)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 前立腺癌

Outline of Research at the Start

去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）におけるアンドロゲン受容体（Androgen Receptor;AR）のリガンド結合部位が欠失したSplicing Variants、特にAR-V7の役割については不明な点が多い。そこでAR-V7標的遺伝子の解明およびCRPCに対する新たな治療戦略の設立を目的として、次世代シーケンサーを用いてRNA-seq法、ChIP-seq法により遺伝子発現およびAR結合部位、AR-V7結合部位、ヒストン修飾変化の統合解析を行い、AR-V7下流標的遺伝子とその制御を網羅的に同定、機能解析を行う。臨床検体における発現レベルと予後などの臨床情報を統合し、臨床的意義を探る。

Outline of Final Research Achievements

One of the molecular mechanisms leading to CRPC is the aberrant expression of Splicing Variants, specifically Androgen Receptor Splicing Variant 7 (AR-V7), in which the ligand-binding site of the androgen receptor (AR) is deleted. To elucidate the target gene of AR-V7 and to develop a new therapeutic strategy for CRPC, we have performed RNA-seq and ChIP-seq using a next-generation sequencer. We performed integrated analysis of gene expression, AR binding sites, AR-V7 binding sites, and histone modification changes by RNA-seq and ChIP-seq using next-generation sequencers to comprehensively identify downstream target genes of AR-V7 and their regulation, and to analyze the function of downstream target genes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

去勢抵抗性前立腺癌におけるAR-V7発現は、AR増幅などとならびホルモン抵抗性の重要な機序の１つであるが、ARと共通する下流標的、ARとは異なる独自の下流標的など詳細な解明がなされておらず、その標的治療が未開発である。CRPCに対する新規ホルモン治療薬や抗がん剤治療薬が現在、臨床応用されているが、新たな治療抵抗性の獲得や副作用がしばしば問題となり、新たな治療戦略の確立が急務である。AR-V7の結合領域や周辺のエピゲノム変化、発現変化の統合的かつ網羅的解析によりこれまでとは全く異なる新たな治療戦略につながる可能性を有していたと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-2 (2022)
  • Author(s): 坂本 信一、安西 尚彦、市川 智彦、Maimaiti Maihulan、杉浦 正洋、金坂 学人、今村 有佑、小宮 顕、金井 好克、池原 譲、金田 篤志
  • Journal Title: Japan Journal of Molecular Tumor Marker Research Volume: 37 Issue: 0 Pages: 38-38
  • DOI: 10.11241/jsmtmr.37.38
  • NAID: 130008144976
  • ISSN: 2433-8575
• [Journal Article] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-2 (2021)
  • Author(s): Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11478-11478
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90748-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research