顆粒膜細胞障害に着目した子宮内膜症における卵胞発育障害の解明

• Project/Area Number: 20K09615
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 中村 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (40732681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩瀬 明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20362246) ; 後藤 真紀 名古屋大学, 医学部附属病院, その他 (90378125) ; 大須賀 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (30778296)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 子宮内膜症 / 卵胞発育 / 炎症 / 線維化 / 老化 / 酸化ストレス

Outline of Research at the Start

内膜症による卵胞発育障害の機序を、炎症と線維化による顆粒膜細胞障害から解明し、排卵を抑制しない新規内膜症治療薬の開発を目的とする。機序の解明に際し、効果的な阻害剤や補充療法を選定し、マウスモデルを用いて新規治療薬としての効果判定を行う。他疾患と共通する機序が見出されれば、既存の臨床治療薬が内膜症治療に応用可能か調べる。さらに内膜症に限らず、同じく線維化が主病態である卵巣の加齢・早発機能不全(POF)・がん生殖においても卵胞機能保全の方策の一助とする。

Outline of Annual Research Achievements

子宮内膜症は、不妊症の主因の一つである。しかし、現行の子宮内膜症治療はホルモン療法であり、排卵が抑制されてしまう。そのため、不妊症治療と内膜症治療は同時に並行することはできない。子宮内膜症合併不妊を有する女性は、子宮内膜症治療か、不妊治療の二者択一を迫られるのが現状である。子宮内膜症を有する女性で報告されている排卵数や卵質の低下は、子宮内膜症の主病態である慢性炎症と線維化が正常な卵胞発育を障害するためと考えられるが、その詳細は解明されていない。本研究では、子宮内膜症による卵胞発育障害の機序を解明し、排卵抑制を来さない新規子宮内膜症治療薬の開発を目的としている。
本年度は、老化細胞に着目した研究を進めた。老化細胞は細胞周期の不可逆的停止や炎症性表現型 (senescenece associated secretory phenotype: SASP) を特徴にもつ。我々は、細胞老化が卵巣子宮内膜症における炎症の一因であると仮定し、老化の関与とSenotherapy (老化細胞を標的とした治療) の有効性を検証した。
さらに、我々が樹立した卵巣子宮内膜症モデルマウスにおいて、卵胞発育障害の機序を解析した。r卵胞発育では、発育段階に応じて卵胞周囲に血管新生が行われることが、正常な卵の発育と質に寄与すると考えられている。子宮内膜症では、卵胞発育過程における血管新生が異常に早期から開始されることが卵胞発育障害の一因となっている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19流行にて研究活動が制限されたためモデルマウスの作製に遅れが生じたが、研究活動再開後は概ね予定通り研究を進めることができている。
老化細胞に着目した研究では、細胞形態・SA-β-Gal染色・p16INK4aとLaminB1発現の評価から、卵巣子宮内膜症間質には老化細胞が多く存在することを示した。さらにSenotherapyを検討し、in vitroでもin vivoでも有効性を示し、卵巣子宮内膜症の新たな治療戦略となる可能性を示した。
卵巣子宮内膜症モデルマウスにける卵胞発育障害の解析では、卵巣子宮内膜症モデルでは正常と比べて、顆粒膜細胞のVEGF発現と卵胞周囲の血管内皮細胞マーカーCD31発現が、卵胞発育段階の早期から上昇していることを認めた。

Strategy for Future Research Activity

老化細胞に着目した研究では、今後子宮内膜症モデルマウスを用いたsenotherapyの評価を終了し、論文の投稿準備を行う。
卵巣子宮内膜症モデルマウスにける卵胞発育障害の解析では、卵胞周囲の血管新生が卵胞発育段階の早期から異常に新生することが卵胞にどのような影響を及ぼすかを調べる。

Research Products

• [Journal Article] Effectiveness of NLRP3 Inhibitor as a Non-Hormonal Treatment for ovarian endometriosis (2022)
  • Author(s): Mayuko Murakami, Satoko Osuka, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Bayasula, Yukiyo Kasahara, Reina Sonehara, Yumi Hariyama, Kanako Shinjo, Hideaki Tanaka, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Natsuki Nakanishi, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Journal Title: Reproductive biology and endocrinology Volume: 20(1) Issue: 1 Pages: 58-58
  • DOI: 10.1186/s12958-022-00924-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Aspects of Adolescent Endometriosis (2021)
  • Author(s): Tomoko Nakamura
  • Journal Title: Endocrines Volume: 2(3) Issue: 3 Pages: 301-310
  • DOI: 10.3390/endocrines2030028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel ovarian endometriosis model causes infertility via iron-mediated oxidative stress in mice (2020)
  • Author(s): Hayashi Shotaro、Nakamura Tomoko、Motooka Yashiro、Ito Fumiya、Jiang Li、Akatsuka Shinya、Iwase Akira、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Toyokuni Shinya
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 37 Pages: 101726-101726
  • DOI: 10.1016/j.redox.2020.101726
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Focal Adhesion Kinase-Mediated Sequences, Including Cell Adhesion, Inflammatory Response, and Fibrosis, as a Therapeutic Target in Endometriosis (2020)
  • Author(s): Nagai Takashi、Ishida Chiharu、Nakamura Tomoko、Iwase Akira、Mori Masahiko、Murase Tomohiko、Bayasula、Osuka Satoko、Takikawa Sachiko、Goto Maki、Kotani Tomomi、Kikkawa Fumitaka
  • Journal Title: Reproductive Sciences Volume: 27 Issue: 7 Pages: 1400-1410
  • DOI: 10.1007/s43032-019-00044-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 若年者における子宮内膜症 (2020)
  • Author(s): 中村智子
  • Journal Title: 東海産婦人科内視鏡手術研究会雑誌 Volume: 8 Pages: 3-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シンポジウム１ 細胞老化からアプローチする子宮内膜症 (2023)
  • Author(s): 中村智子、可世木聡、田中秀明、曽根原玲菜、村上真由子、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 内膜症性嚢胞が卵胞顆粒膜細胞に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 可世木聡、中村智子、田中秀明、曽根原玲菜、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症の新規治療戦略ー細胞老化に着目して (2023)
  • Author(s): 曽根原玲菜、竹田健彦、可世木聡、関友望、田中秀明、矢吹淳司、村上真由子、三宅菜月、村岡彩子、中村智子、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症に対する非ホルモン治療薬としてのNLRP3阻害剤の有効性の検討 (2023)
  • Author(s): 竹田健彦、村上真由子、大須賀智子、阮加里、関友望、可世木聡、矢吹淳司、田中秀明、曽根原玲菜、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、中村智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] Effects of endometriotic cysts on granulosa cells (2022)
  • Author(s): Hideaki Tanaka, Tomoko Nakamura, Hiroaki Kajiyama, Shinya Toyokuni
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] ライフステージに応じた子宮内膜症の薬物療法 (2021)
  • Author(s): 中村智子
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Novel established ovarian endometriosis mouse model appeared infertility accompanied with iron-induced oxidative stress on follicles (2021)
  • Author(s): Shotaro Hayashi, Tomoko Nakamura, Natsuki Miyake, Reina Sonehara, Mayuko Murakami, Sayako Yoshita, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Satoko Osuka, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 international session
• [Presentation] Human endometrial epithelial and mesenchymal cell lines were established and characterized the difference with or without endometriosis (2021)
  • Author(s): Ayako Muraoka, Satoko Osuka, Reina Sonehara, Mayuko Murakami, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 international session
• [Presentation] 子宮内膜症とNLRP3 inflammasomeおよびIL-1βの関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 村上 真由子, 大須賀 智子, 曽根原 玲菜, 三宅 菜月, 吉田 沙矢子, 林 祥太郎, 村岡 彩子, 仲西 菜月, 邨瀬 智彦, 中村 智子, 後藤 真紀, 梶山 広明
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 腸管子宮内膜症治療：部位による検討 (2021)
  • Author(s): 中村智子、仲西菜月、大須賀智子、後藤真紀、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会 シンポジウム1
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症間質細胞と老化細胞の関係 (2021)
  • Author(s): 曽根原玲菜、中村智子、関友望、田中秀明、矢吹 淳司、村上真由子、三宅菜月、吉田沙矢子、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、後藤真紀、梶山広明
  • Organizer: 第66回日本生殖医学会学術講演会総会
• [Presentation] Ovarian endometriosis stromal cells and cellular senescence (2021)
  • Author(s): Reina Sonehara, Tomoko Nakamura, Tomomi Seki, Hideaki Tanaka, Mayuko Murakami, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Satoko Osuka, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 7th Congress of the Society of Endometriosis and Uterine Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel established ovarian endometriosis mouse model appeared infertility accompanied with iron-induced oxidative stress on follicles (2021)
  • Author(s): Hayashi Shotaro, Nakamura Tomoko, Miyake Natsuki, Sonehara Reina, Murakami Mayuko, Yoshita Sayako, Muraoka Ayako, Nakanishi Natsuki, Murase Tomohiko, Osuka Satoko, Goto Maki, Kajiyama Hiroaki
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 新規卵巣子宮内膜症モデルマウスの確立と酸化ストレスによる卵胞機能、妊孕性の低下 (2021)
  • Author(s): 林 祥太郎、中村 智子、田中 秀明、曽根原玲菜、 村上真由子、村岡 彩子、仲西 菜月、邨瀬 智彦、 大須賀智子、後藤 真紀、岩瀬 明、梶山広明
  • Organizer: 第42回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] Expressions of transcription factor 21 and periostin in the eutopic endometrium of adenomyosis and endometriosis (2021)
  • Author(s): Tomoko Nakamura, Umida Ganieva, Akira Iwase, Satoko Osuka, Shotaro Hayashi, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 14th World Congress on Endometriosis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expressions and Effects of Phoenixin and Its Receptor GPR173 During the Human Menstrual Cycle (2020)
  • Author(s): Xuan Phuoc Nguyen, Tomoko Nakamura, Satoko Osuka, Bayasula Bayasula, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Yukiyo Kasahara, Tomohiko Murase, Maki Goto, Akira Iwase, Fumitaka Kikkawa
  • Organizer: Society for Reproductive Investigation 67th Annual Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research