顆粒膜細胞障害に着目した子宮内膜症における卵胞発育障害の解明

• Project/Area Number: 20K09615
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 中村 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (40732681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩瀬 明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20362246) ; 後藤 真紀 名古屋大学, 医学部附属病院, その他 (90378125) ; 大須賀 智子 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30778296)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 子宮内膜症 / 卵胞発育 / 炎症 / 線維化 / 老化 / 酸化ストレス

Outline of Research at the Start

内膜症による卵胞発育障害の機序を、炎症と線維化による顆粒膜細胞障害から解明し、排卵を抑制しない新規内膜症治療薬の開発を目的とする。機序の解明に際し、効果的な阻害剤や補充療法を選定し、マウスモデルを用いて新規治療薬としての効果判定を行う。他疾患と共通する機序が見出されれば、既存の臨床治療薬が内膜症治療に応用可能か調べる。さらに内膜症に限らず、同じく線維化が主病態である卵巣の加齢・早発機能不全(POF)・がん生殖においても卵胞機能保全の方策の一助とする。

Outline of Annual Research Achievements

子宮内膜症の治療薬は排卵を抑制する。そのため、女性不妊の25-50%を占める子宮内膜症合併不妊症を持つ女性は、内膜症治療か不妊治療かの二者択一を迫られている。本研究では、内膜症による卵胞発育障害の機序を、炎症と線維化による顆粒膜細胞障害から解明し、排卵を抑制しない新規内膜症治療薬の開発を目的とした。
子宮内膜症において、転写因子TCF21がperiostinを介して線維化を制御し、TCF21は炎症によって増強されることを示し論文報告した（Ganieva U, 2020）。次に、生体内で、卵巣子宮内膜症性嚢胞が卵胞発育に及ぼす影響を調べるため、世界初となる卵巣子宮内膜症モデルマウスを作製し、論文報告した（Hayashi S, 2020）。内膜症により、顆粒膜細胞では酸化ストレスは上昇し卵胞刺激ホルモン受容体FSHR発現は低下する等、内膜症は顆粒膜細胞機能を障害することが示された。最終年度では、卵巣子宮内膜症性嚢胞が顆粒膜細胞を障害するメカニズムを追求するため、卵巣子宮内膜症モデルマウスを用いてRNA-seq解析を行った。卵巣子宮内膜症性嚢胞があると、VEGF経路の発現が上昇していることが示された。また免疫染色より、卵胞発育の早期において小胞状卵胞の段階から、異常に血管新生が開始されてしまっていることも分かった。さらに、卵巣透明化技術により卵巣子宮内膜症モデルマウスの卵巣での各発育段階の卵胞数を比較したところ、内膜症モデルでは初期発育段階の卵胞が有意に少ないことが示され、内膜症により卵胞の枯渇が誘導されている可能性が示唆された。これを第75回日本産科婦人科学会学術集会ならびに第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会にて発表した。

Research Products

• [Journal Article] Effectiveness of NLRP3 Inhibitor as a Non-Hormonal Treatment for ovarian endometriosis (2022)
  • Author(s): Mayuko Murakami, Satoko Osuka, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Bayasula, Yukiyo Kasahara, Reina Sonehara, Yumi Hariyama, Kanako Shinjo, Hideaki Tanaka, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Natsuki Nakanishi, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Journal Title: Reproductive biology and endocrinology Volume: 20(1) Issue: 1 Pages: 58-58
  • DOI: 10.1186/s12958-022-00924-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Aspects of Adolescent Endometriosis (2021)
  • Author(s): Tomoko Nakamura
  • Journal Title: Endocrines Volume: 2(3) Issue: 3 Pages: 301-310
  • DOI: 10.3390/endocrines2030028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel ovarian endometriosis model causes infertility via iron-mediated oxidative stress in mice (2020)
  • Author(s): Hayashi Shotaro、Nakamura Tomoko、Motooka Yashiro、Ito Fumiya、Jiang Li、Akatsuka Shinya、Iwase Akira、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Toyokuni Shinya
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 37 Pages: 101726-101726
  • DOI: 10.1016/j.redox.2020.101726
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Focal Adhesion Kinase-Mediated Sequences, Including Cell Adhesion, Inflammatory Response, and Fibrosis, as a Therapeutic Target in Endometriosis (2020)
  • Author(s): Nagai Takashi、Ishida Chiharu、Nakamura Tomoko、Iwase Akira、Mori Masahiko、Murase Tomohiko、Bayasula、Osuka Satoko、Takikawa Sachiko、Goto Maki、Kotani Tomomi、Kikkawa Fumitaka
  • Journal Title: Reproductive Sciences Volume: 27 Issue: 7 Pages: 1400-1410
  • DOI: 10.1007/s43032-019-00044-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 若年者における子宮内膜症 (2020)
  • Author(s): 中村智子
  • Journal Title: 東海産婦人科内視鏡手術研究会雑誌 Volume: 8 Pages: 3-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症性のう胞が顆粒膜細胞に与える影響 (2024)
  • Author(s): 可世木聡、中村智子、竹田健彦、関友望、田中秀明、矢吹淳司、三宅菜月、曽根原玲菜、村岡彩子、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第45回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 内膜症性嚢胞が卵胞顆粒膜細胞に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 可世木聡、中村智子、竹田健彦、関友望、田中秀明、矢吹淳司、曽根原玲菜、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] シンポジウム１ 細胞老化からアプローチする子宮内膜症 (2023)
  • Author(s): 中村智子、可世木聡、田中秀明、曽根原玲菜、村上真由子、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 内膜症性嚢胞が卵胞顆粒膜細胞に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 可世木聡、中村智子、田中秀明、曽根原玲菜、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症の新規治療戦略ー細胞老化に着目して (2023)
  • Author(s): 曽根原玲菜、竹田健彦、可世木聡、関友望、田中秀明、矢吹淳司、村上真由子、三宅菜月、村岡彩子、中村智子、大須賀智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症に対する非ホルモン治療薬としてのNLRP3阻害剤の有効性の検討 (2023)
  • Author(s): 竹田健彦、村上真由子、大須賀智子、阮加里、関友望、可世木聡、矢吹淳司、田中秀明、曽根原玲菜、三宅菜月、村岡彩子、仲西菜月、中村智子、梶山広明
  • Organizer: 第44回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] Effects of endometriotic cysts on granulosa cells (2022)
  • Author(s): Hideaki Tanaka, Tomoko Nakamura, Hiroaki Kajiyama, Shinya Toyokuni
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] ライフステージに応じた子宮内膜症の薬物療法 (2021)
  • Author(s): 中村智子
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Novel established ovarian endometriosis mouse model appeared infertility accompanied with iron-induced oxidative stress on follicles (2021)
  • Author(s): Shotaro Hayashi, Tomoko Nakamura, Natsuki Miyake, Reina Sonehara, Mayuko Murakami, Sayako Yoshita, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Satoko Osuka, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 international session
• [Presentation] Human endometrial epithelial and mesenchymal cell lines were established and characterized the difference with or without endometriosis (2021)
  • Author(s): Ayako Muraoka, Satoko Osuka, Reina Sonehara, Mayuko Murakami, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Tomoko Nakamura, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 international session
• [Presentation] 子宮内膜症とNLRP3 inflammasomeおよびIL-1βの関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 村上 真由子, 大須賀 智子, 曽根原 玲菜, 三宅 菜月, 吉田 沙矢子, 林 祥太郎, 村岡 彩子, 仲西 菜月, 邨瀬 智彦, 中村 智子, 後藤 真紀, 梶山 広明
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 腸管子宮内膜症治療：部位による検討 (2021)
  • Author(s): 中村智子、仲西菜月、大須賀智子、後藤真紀、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会 シンポジウム1
• [Presentation] 卵巣子宮内膜症間質細胞と老化細胞の関係 (2021)
  • Author(s): 曽根原玲菜、中村智子、関友望、田中秀明、矢吹 淳司、村上真由子、三宅菜月、吉田沙矢子、村岡彩子、仲西菜月、大須賀智子、後藤真紀、梶山広明
  • Organizer: 第66回日本生殖医学会学術講演会総会
• [Presentation] Ovarian endometriosis stromal cells and cellular senescence (2021)
  • Author(s): Reina Sonehara, Tomoko Nakamura, Tomomi Seki, Hideaki Tanaka, Mayuko Murakami, Natsuki Miyake, Sayako Yoshita, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Satoko Osuka, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 7th Congress of the Society of Endometriosis and Uterine Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel established ovarian endometriosis mouse model appeared infertility accompanied with iron-induced oxidative stress on follicles (2021)
  • Author(s): Hayashi Shotaro, Nakamura Tomoko, Miyake Natsuki, Sonehara Reina, Murakami Mayuko, Yoshita Sayako, Muraoka Ayako, Nakanishi Natsuki, Murase Tomohiko, Osuka Satoko, Goto Maki, Kajiyama Hiroaki
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 新規卵巣子宮内膜症モデルマウスの確立と酸化ストレスによる卵胞機能、妊孕性の低下 (2021)
  • Author(s): 林 祥太郎、中村 智子、田中 秀明、曽根原玲菜、 村上真由子、村岡 彩子、仲西 菜月、邨瀬 智彦、 大須賀智子、後藤 真紀、岩瀬 明、梶山広明
  • Organizer: 第42回日本エンドメトリオーシス学会学術講演会
• [Presentation] Expressions of transcription factor 21 and periostin in the eutopic endometrium of adenomyosis and endometriosis (2021)
  • Author(s): Tomoko Nakamura, Umida Ganieva, Akira Iwase, Satoko Osuka, Shotaro Hayashi, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Tomohiko Murase, Maki Goto, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 14th World Congress on Endometriosis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expressions and Effects of Phoenixin and Its Receptor GPR173 During the Human Menstrual Cycle (2020)
  • Author(s): Xuan Phuoc Nguyen, Tomoko Nakamura, Satoko Osuka, Bayasula Bayasula, Ayako Muraoka, Shotaro Hayashi, Natsuki Nakanishi, Yukiyo Kasahara, Tomohiko Murase, Maki Goto, Akira Iwase, Fumitaka Kikkawa
  • Organizer: Society for Reproductive Investigation 67th Annual Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research