Involvement of complement activation in the pathogenesis of gestational hypertension syndrome -Crosstalk between complement system and angiogenesis-

• Project/Area Number: 20K09618
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Tomimatsu Takuji 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (30346209)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 味村 和哉 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50437422)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 妊娠高血圧症候群 / 血管内皮障害 / 補体 / 補体制御タンパク / 抗血管新生因子 / 妊娠高血圧腎症 / 血管新生

Outline of Research at the Start

近年、補体異常活性化と妊娠高血圧症候群 (Hypertensive disorders of pregnancy 以下HDPと略す)の病態との関連が注目されている。しかしながら、HDPの主要な病態と認識されている「母体の抗血管新生状態による血管内皮障害」と「補体異常活性化」との関連についてはほとんど検討されていない。本研究の目的は、HDPの病態メカニズムの中心である母体の抗血管新生状態と、近年注目されている補体異常活性化の二つのメカニズムの関連を基礎的に検討し、抗血管新生状態と補体異常活性化を協調して制御する重要性を示すことである。

Outline of Final Research Achievements

The underlying mechanism of preeclampsia by which an angiogenic imbalance results in systemic vascular endothelial dysfunction remains unclear. Complement activation directly induces endothelial dysfunction and is known to be involved in preeclampsia; nevertheless, the association between complement activation and angiogenic imbalance has not been established. This research aimed to evaluate whether angiogenic imbalance affects the expression and secretion of inhibitory complements in various cell types including endothelial cells.
An angiogenic imbalance, including decreased PlGF and increased sFlt1, suppresses CFH expression and secretion, resulting in complement activation on the surface of endothelial cells and systemic vascular endothelial dysfunction. In addition, these angiogenic imbalances affect the expression of various inhibitory proteins in different cell types.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、HDPの際の母体の抗血管新生状態による補体の異常活性化のプロセスの一部ではあるが明らかになったことにより、近年開発された薬剤による補体抑制治療による、副作用に配慮した疾患特異的な補体抑制治療の実用化への布石となったと考える。

Research Products

• [Journal Article] Safety and efficacy of Ninjin’yoeito along with iron supplementation therapy for preoperative anemia, fatigue, and anxiety in patients with gynecological disease: an open-label, single-center, randomized phase-II trial (2022)
  • Author(s): Yagi Taro、Sawada Kenjiro、Miyamoto Mayuko、Kinose Yasuto、Nakagawa Satoshi、Takiuchi Tsuyoshi、Kodama Michiko、Kobayashi Eiji、Hashimoto Kae、Mabuchi Seiji、Tomimatsu Takuji、Yoshino Kiyoshi、Kimura Tadashi
  • Journal Title: BMC Women's Health Volume: 22 Issue: 1 Pages: 229-229
  • DOI: 10.1186/s12905-022-01824-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Postoperative lymphocyst formation after pelvic lymphadenectomy for gynecologic cancers: comparison between laparoscopy and laparotomy (2022)
  • Author(s): Kakubari Reisa、Kobayashi Eiji、Kakuda Mamoru、Iwamiya Tadashi、Takiuchi Tsuyoshi、Kodama Michiko、Hashimoto Kae、Ueda Yutaka、Sawada Kenjiro、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 27 Issue: 3 Pages: 602-608
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02052-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atypical preeclampsia without underlying disease and elevated sFlt-1/PlGF ratio (2022)
  • Author(s): Mimura Kazuya、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 48 Issue: 2 Pages: 471-476
  • DOI: 10.1111/jog.15117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complement activation by an angiogenic imbalance leads to systemic vascular endothelial dysfunction: A new proposal for the pathophysiology of preeclampsia. (2021)
  • Author(s): Matsuyama T, Tomimatsu T, Mimura K, Yagi K, Kawanishi Y, Kakigano A, Nakamura H, Endo M, Kimura T.
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 145 Pages: 103322-103322
  • DOI: 10.1016/j.jri.2021.103322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Complement activation by an angiogenic imbalance leads to systemic vascular endothelial dysfunction: A new proposal for the pathophysiology of preeclampsia (2021)
  • Author(s): Matsuyama T, Tomimatsu T, Mimura K, Yagi K, Kawanishi Y, Kakigano A, Nakamura H, Endo M, Kimura T.
  • Journal Title: Journal of Reproductive Immunology Volume: ―
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 出生前の胎児小腸軸捻転により胎児機能不全となり, 緊急帝王切開をした 2 症例 (2022)
  • Author(s): 原武也, 味村和哉, 遠藤誠之, 冨松拓治, 木村正
  • Organizer: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [Presentation] ITP 合併卵巣癌の化学療法に伴う血小板低下に対してTPO 受容体作動薬を使用した一例 (2022)
  • Author(s): 舟津えり子, 山本佳奈, 木瀬康人, 中川 慧.,瀧内 剛., 三好 愛, 小玉美智子, 小林栄仁, 橋本香映, 上田 豊., 澤田健二郎, 冨松拓治正, 木村 正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 水尿管・無機能腎を伴う孤立性繊維性腫瘍を腹腔鏡・後腹膜鏡下に摘出した１例 (2022)
  • Author(s): 折出唯志, 小玉美智子, 冨松拓治, 澤田健二郎,上田 豊, 橋本香映, 小林栄仁, 瀧内 剛, 木瀬康人, 中川 慧, 三好 愛, 木村 正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 当院における開腹手術後の腸閉塞予防に対する大建中湯の効果についての検討 (2022)
  • Author(s): 荻本宏美, 中川 慧, 木瀬康人, 瀧内 剛, 三好 愛, 小玉美智子, 小林栄仁, 橋本香映, 上田 豊, 澤田健二郎, 冨松拓治, 木村 正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] ICGによる腸管血流評価が有用であった5mmポートサイトヘルニアの1例 (2022)
  • Author(s): 林田はるえ, 小林栄仁, 中川慧, 木瀬康人, 瀧内剛, 三好愛, 小玉美智子, 橋本香映, 澤田健二郎, 上田豊, 冨松拓治, 木村正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 子宮体がんに対するLenvatinib/Pembrolizumab併用療法の副作用と有効なスクリーニング方法の検討 (2022)
  • Author(s): 渡邊佑子, 小林栄仁, 冨松拓治, 澤田健二郎, 橋本香映, 小玉美智子, 三好愛, 瀧内剛, 木瀬康人, 中川慧, 木村正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 当院における術後サーベイランスにおける腟断端細胞診の意義について (2022)
  • Author(s): 渡邊佑子, 小林栄仁, 冨松拓治, 澤田健二郎, 橋本香映, 小玉美智子, 三好愛, 瀧内剛, 木瀬康人, 中川慧, 木村正.
  • Organizer: 第146回近畿産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 子宮頸部腺癌に対する根治放射線療法の効果に関する因子の検討 (2022)
  • Author(s): 來間愛里, 小玉美智子, 中川 慧, 木瀨康人, 瀧内 剛, 三好 愛, 小林栄仁, 橋本香映, 上田 豊, 澤田健二郎, 冨松拓治, 木村 正.
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 当科で経験した子宮頸部小細胞神経内分泌癌11例の後方視的検討 (2022)
  • Author(s): 小林まりや, 中川慧, 北野佐季, 木瀬康人, 瀧内剛, 三好愛, 小玉美智子, 橋本香映, 小林栄仁, 上田豊, 澤田健二郎, 冨松拓治, 木村正.
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] A case of uterine rhabdomyosarcoma, embryonal type in adult (2022)
  • Author(s): Matsumoto, Y., Kinose, Y., Nakagawa, S., Takiuchi, T., Miyoshi, A., Kodama, M., Hashimoto, K., Kobayashi, E., Ueda, Y., Sawada, K., Tomimatsu., T.Kimura, T.
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] Comparison of response to definitive radiotherapy for locally advanced cervical cancer by histological subtypesrapy for locally advanced cervial cancer by histological subtypes (2022)
  • Author(s): Kuruma, A., Kodama, M., Nakagawa, S., Kinose, Y., Takiuchi, T., Miyoshi, A., Kobayashi, E., Hashimoto, K., Ueda, Y., Sawada, K., Tomimatsu, T.Kimura, T.
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 遺伝学的検査の保険収載に伴うBRCA 遺伝子検査の動向とその課題 (2022)
  • Author(s): 北野佐季, 橋本香映, 中川慧, 木瀨康人, 瀧内剛, 三好愛, 小玉美智子, 小林栄仁, 上田豊, 澤田健二郎, 冨松拓治, 木村正.
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] A role of vaginal cytology for postoperative surveillance of endometrial cancer (2022)
  • Author(s): Watanabe, Y. Kobayashi, E. Nakagawa, S. Kinose, Y. Takiuchi, T. Miyoshi, A. Kodama, M. Hashimoto, K. Ueda, Y. Sawada, K. Tomimatsu., T.Kimura, T.
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 血漿交換や人工透析を要した重症Preeclamsia・HELP症候群 (2022)
  • Author(s): 小松伶奈, 味村和哉, 町村栄総, 涌井菜央, 松山達也, 川西陽子, 中村仁美, 遠藤誠之, 冨松拓治,木村正.
  • Organizer: 第42回日本妊娠高血圧学会学術集会