An elucidation of the genetic factors among infertile women who may exhibit abnormalities during meiosis

• Project/Area Number: 20K09620
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Otsuki Junko 岡山大学, 生殖補助医療技術教育研究センター, 准教授 (00573031)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 体外受精 / 減数分裂 / 遺伝子変異 / 不妊 / 生殖医療 / RNF212 / piRNA / RNF17 / WWTR1

Outline of Research at the Start

不妊患者の約20％は原因不明不妊であり、原因解明が求められている。減数分裂中の交叉異常のために不妊を呈するrepro57雄マウスでは、精子細胞から精子が形成されず不妊となる。一方雌では、排卵と受精は起こるも、紡錘体形成異常と染色体早期分離があり、多くが4-8細胞期に発生が停止することを我々は見いだしてきた。本研究ではこれらの点を踏まえ、女性不妊患者のうちrepro57雌マウスと同様な表現型を有する患者を対象に、原因遺伝子であるRNF212遺伝子の変異による不妊の存在を明らかにすることを目的とする。また、減数分裂に関する遺伝子の変異を網羅的に解析し、さらなる原因究明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Approximately 20% of infertility is idiopathic, and many patients remain infertile, experiencing recurrent failures in assisted reproductive technology (ART). This study aimed to explore genetic mutations that may be associated with repeated ART failures in women. The study found that the allele frequencies of ADAM33, CEP89, CRIPAK, PDZRN3, RAET1E, and SPATA31A3 in the patients were significantly lower than those in 8.3KJPN. Additionally, the calculated Hardy-Weinberg equilibrium of ADAM33, CEP89, OR2T29, OR52J3, RABL2A, RNF17, SPATA31C1, and WWTR1 in these patients were significantly lower than those in the Human Genetic Variation Database. These findings may provide potential diagnostic markers for patients with recurrent ART failures and help us understand the genetic basis of female infertility.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

卵成熟機構には未解明の部分が存在し、不妊原因が卵の異常に起因する場合には現在の医療では治療できないことが多い。卵成熟過程にはさまざまな遺伝子や分子が関与しており、これらの関連する遺伝子の異常が雌性不妊を惹起することが近年の研究により明らかになってきている。遺伝子変異が原因の場合、体外受精を行っても妊娠に至ることはほぼ不可能であり、実際、10回を超える体外受精を繰り返し行うも妊娠できない患者は少なくなく、金銭面のみならず精神面の負担も非常に大きい。本研究結果は原因不明不妊原因の一部が明らかとなり、その学術的意義は大きいだけでなく、将来的な不妊症の治療法開発にも貢献することが期待される。

Research Products

• [Presentation] Genetic mutations in women with recurrent assisted reproductive technology failure (2023)
  • Author(s): Xingqiang Wei, Noritoshi Enatsu, Kunihiro Enatsu, Ai Yamada, Koji Yamada, Nao Hayashi, Yihsien Enatsu, Yuko Tokura, Yuri Mizusawa, Satoshi Yamada, Eri Okamoto, Shoji Kokeguchi, Masahide Shiotani, Mikiya Nakatsuka, and Junko Otsuki
  • Organizer: 39th Annual Meeting of European Society of Human Reproduction and Embryology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生殖医学の基礎研究や最新技術から見える未来 (2022)
  • Author(s): 大月 純子
  • Organizer: 第25回日本IVF学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 不妊を呈するrepro57 雌マウスにおける表現型解析 (2021)
  • Author(s): 竹下 百音、田崎 秀尚、大月 純子
  • Organizer: 第39回日本受精着床学会
• [Presentation] 不妊を呈するミュータントマウスにおける染色体分離異常と受精・胚発生との関連 (2021)
  • Author(s): 竹下 百音、園 菜々美、田崎 秀尚、国枝 哲夫、大月 純子
  • Organizer: 第24回日本IVF学会
• [Presentation] Chromosomal missegregation and low developmental rates in female mutant mice upon the failure of crossing over during meiosis (2021)
  • Author(s): Mone Takeshita, Nanami Sono, Hidetaka Tasaki, Tetsuo Kunieda, Junko Otsuki
  • Organizer: International Symposium on Animal Bioscience 2021
  • Int'l Joint Research