血中腫瘍細胞由来DNAを用いた網羅的遺伝子解析に基づく卵巣癌の新規治療戦略の確立
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20K09626
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
井箟 一彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60303640)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
岩橋 尚幸 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50750907)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 卵巣癌 / 網羅的遺伝子変異解析 / 遺伝子プロファイリング / 血中循環腫瘍DNA / リキッドバイオプシー / 網羅的遺伝子解析 |
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| Outline of Research at the Start |
Liquid biopsy による血液検体を用いたがんの遺伝子解析は、非侵襲的に繰り返しリアルタイムな情報を獲得できる。本研究では卵巣癌80例における血中腫瘍循環DNA (ctDNA)の網羅的遺伝子変異解析とblood tumor mutational burdenについて検討する。血漿検体を用いて腫瘍由来の遺伝子変異(197遺伝子)を CAPP-seqにて検出し、臨床病理学的因子や治療奏効率との相関を解析する。研究は倫理委員会承認のもと、インフォームドコンセントを得て行う。本研究により、卵巣癌において血中腫瘍DNAを用いた遺伝子プロファイリング、治療モニタリングの有用性を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）卵巣癌患者の血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の個別遺伝子プロファイル結果と臨床病理学的因子や予後との相関
卵巣癌の治療前後の患者血漿からctDNAを抽出し，CAPP-seq(197遺伝子を99.99%以上の感度・特異度で検出)を用いて網羅的遺伝子プロファイリングを行い, 臨床病理学因子・予後との相関を検討した．腫瘍組織から抽出したDNAのターゲットシークエンスを行い，リキッドバイプシー結果と比較した. 卵巣癌51例のctDNA解析から, 48例（94%）で1つ以上のnon-synonymousな体細胞変異を認め, 高異型度漿液性癌の67%でTP53の，明細胞癌の31%でAPCの，類内膜癌の40%でPIK3CAの，粘液性癌の67%でKRASの変異を認めた．またctDNA濃度はStage IVで有意に高値であり, 濃度が高いほど無再発生存期間（PFS）が短く，1つ以上のpathogenic変異を有する患者は有意にPFSが不良であった.
（２）ctDNA解析を用いた化学療法前後におけるモニタリングと“癌クローン進化”の証明
術前化学療法(NAC)施行例でNAC前後のctDNAプロファイル変化を解析した. NAC感受性群ではctDNAのTP53変異アレル頻度が低下した一方，NAC抵抗性群ではTP53変異アレル頻度が上昇し，NAC後に新たなpathogenicTP53変異が出現し,クローン選択/進化を時系列モニタリングすることができた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究において、リキッドバイプシーを用いて、卵巣癌の組織型別の個々の遺伝子プロファイリングが可能なことを証明でき、予後を予測するファクターも見つかった。また、術前化学療法の前後のリキッドバイオプシー検体を用いた遺伝子変異解析で、はじめて卵巣癌の治療前後におけるクローン進化を経時的にとらえることに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は３年の研究期間を１年延長して４年間行う予定である。さらに１年の研究期間の延長により、症例数をさらに蓄積し、組織パネル検査とリキッドバイプシー検査の結果の一致率の検討をおこない、不一致症例の詳細な検討をおこなって、リキッドバイオプシーにより、組織解析ではとらえられないようなクローン変化やクローン不均一性の解析ができるかを今後検討を加える予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Cytoplasmic p53 aggregates accumulated in p53-mutated cancer correlate with poor prognosis2022
Author(s)
Iwahashi N, Ikezaki M, Komohara Y, Fujiwara Y, Noguchi T, Nishioka K, Sakai K, Nishio K, Ueda M, Ihara Y, Uchimura K, Ino K, Nishitsuji K
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Journal Title
PNAS Nexus
Volume: 1(3)
Issue: 3
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Malignant melanoma treated with pembrolizumab during pregnancy: A case report and review of the literature2021
Author(s)
Anami Y, Minami S, Kumegawa A, Matsukawa H, Nishioka K, Noguchi T, Iwahashi N, Mizoguchi M, Nanjo S, Ota N, Mabuchi Y, Yagi S, Yamamoto Y, Ino K
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Journal Title
Mol Clin Oncol
Volume: 15
Issue: 5
Pages: 242-246
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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