卵巣癌オルガノイドとドライバージーン解析に基づいた難治性卵巣癌個別化治療法の確立

• Project/Area Number: 20K09630
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 片岡 史夫 国際医療福祉大学, 医学部, 准教授 (40306824)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤羽 智子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40398699) ; 平沢 晃 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90296658)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2023: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 個別化治療 / オルガノイド

Outline of Research at the Start

難治性卵巣癌の癌性腹水から試験管内臓器であるオルガノイドを作成しゲノム解析に適合した薬剤感受性試験を実施することで難治性卵巣癌に対する奏効性の得られる個別化治療法へと発展させることを目指している。
本研究手法の確立は、緩和や延命治療が主体となっている難治性卵巣癌に対する奏効性の高い治療選択となる可能性があり、さらに現在実臨床にて実施されているがん遺伝子パネル検査などのゲノム医療解析を応用した他癌腫への薬剤選択の実用的選択ツールへの応用も期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、標準治療終了後の再発卵巣癌症例におけるセカンドライン以降の治療薬剤の選択ツールをゲノム解析と薬剤感受性試験（DSRT）から確立することを目的とした。これまでに患者腹水検体と腫瘍組織における遺伝子特性を解明する目的で実施してきた次世代シークエンサー解析を、腹水中に浮遊する微量遺伝子の解析が可能であるか検討した。目的とする浮遊遺伝子は微量で採取後の分解促進が速いことから回収が困難であると予測されたため、核酸吸着材をコーティングしたマグネットビーズと蛋白分解酵素および界面活性剤を腹水上清に至適濃度にて直接混合することで安定的に回収する方法を確立した。回収した浮遊遺伝子はQIAGEN社の275遺伝子が搭載されたがん関連網羅的遺伝子パネルを使用し、既存の方法を一部改変して解析Libraryの作成を行い、クオリティーチェックにて既存の濃度に調整したのち次世代シークエンサーHiseq-X Systemにて超深度解析を行った。取得したFastQファイルはクラウド解析システムGene Groveにて解析し、COSMICおよび ClinVarの各データーベースにて病原性の可能性の高い遺伝子に該当したもののみを抽出してアノテーションを行った。その結果、腹水検体上清中の浮遊遺伝子に検出された遺伝子変異は腫瘍組織とほぼ共通し、さらに腫瘍組織で検出されなかった病的変異も検出された。解析症例の一部には腹水沈査の細胞診検査にて腫瘍細胞が存在しないにも関わらず、病的遺伝子変異が検出された。腹水中浮遊遺伝子の変異の種類と形態学的検査の差異が化学療法における奏効判定と関連しているは現在検討中であるが、腹水上清中には形態学的な所見に加え有用な情報が含まれる可能性が推測された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腹水中の浮遊遺伝子は微量なことや時間経過や保存状態によって分解が促進されることから回収が難しという背景があるため腹水中浮遊遺伝子の次世代シークエンサー解析結果を報告した論文は少数である。腹水上清中に含まれる浮遊遺伝子回収法の手技を確立できたことからおおむね順調と判断した。

Strategy for Future Research Activity

次世代シークエンサー解析後に出力されたFastQファイルのアノテーションと遺伝子変異結果を臨床データと比較検討し、腹水中の遺伝子情報と卵巣癌治療に関する有用性を検証する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of the role of intraoperative frozen section and magnetic resonance imaging in endometrial cancer. (2023)
  • Author(s): Ooka R, Nanki Y, Yamagami W, Kawaida M, Nagai S, Hirano T, Sakai K, Makabe T, Chiyoda T, Kobayashi Y, Kataoka F, Aoki D
  • Journal Title: Int J Gynaecol Obstet Volume: 160 Issue: 2 Pages: 554-562
  • DOI: 10.1002/ijgo.14389
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 当院における進行卵巣がん患者に対する診断的腹腔鏡手術の現況 (2023)
  • Author(s): 岡田智志、片岡史夫、渋井亮介、三木明徳、進伸幸
  • Journal Title: 日本産科婦人科内視鏡学会雑誌 Volume: 39（1） Pages: 104-110
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atypical vessels in hysteroscopy: Usefulness in prediction of malignant diseases in patients treated with tamoxifen (2021)
  • Author(s): Oka E, Sakai K, Yamagami W, Hirano T, Makabe T, Yoshihama T, Chiyoda T, Kataoka F, Banno K, Aoki D.
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 47 Issue: 4 Pages: 1510-1515
  • DOI: 10.1111/jog.14690
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A prospective cohort study on the safety and efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy in Japanese patients with relapsed ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (2021)
  • Author(s): Nanki Y, Nomura H, Iwasa N, Saotome K, Dozen A, Yoshihama T, Hirano T, Hashimoto S, Chiyoda T, Yamagami W, Kataoka F, Aoki D
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 51 Issue: 1 Pages: 54-59
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluating the importance of routine drainage following laparoscopic pelvic lymph node dissection for gynecological malignancies (2020)
  • Author(s): Sakai Kensuke, Nakamura Masaru, Yamagami Wataru, Chiyoda Tatsuyuki, Kobayashi Yusuke, Nishio Hiroshi, Hayashi Shigenori, Nomura Hiroyuki, Kataoka Fumio, Tominaga Eiichiro, Banno Kouji, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: International Journal of Gynecology & Obstetrics Volume: - Issue: 3 Pages: 438-442
  • DOI: 10.1002/ijgo.13507
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective evaluation of risk-reducing salpingo-oophorectomy for BRCA1/2 pathogenic variant carriers among a cohort study in a single institution (2020)
  • Author(s): Kobayashi Yusuke、Hirasawa Akira、Chiyoda Tatsuyuki、Ueki Arisa、Masuda Kenta、Misu Kumiko、Kawaida Miho、Hayashi Shigenori、Kataoka Fumio、Banno Kouji、Kosaki Kenjiro、Aoki Daisuke
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 51 Issue: 2 Pages: 213-217
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing (2020)
  • Author(s): Nanki Yoshiko, Chiyoda Tatsuyuki, Hirasawa Akira, Ookubo Aki, Itoh Manabu, Ueno Masaru, Akahane Tomoko, Kameyama Kaori, Yamagami Wataru, Kataoka Fumio, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1197-1197
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69488-9
  • NAID: 120006880199
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical implications of next generation sequencing-based panel tests for malignant ovarian tumors (2020)
  • Author(s): Saotome K, Chiyoda T, Aimono E, Nakamura K, Tanishima S, Nohara S, Okada C, Hayashi H, Kuroda Y, Nomura H, Susumu N, Iwata T, Yamagami W, Kataoka F, Nishihara H, Aoki D
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 9 Issue: 20 Pages: 7407-7417
  • DOI: 10.1002/cam4.3383
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of a novel uterine leiomyoma GWAS locus in a Japanese population (2020)
  • Author(s): Sakai Kensuke、Tanikawa Chizu、Hirasawa Akira、Terao Chikashi、Kamatani Yoichiro、Takahashi Atsushi、Momozawa Yukihide、Hirata Makoto、Kubo Michiaki、Matsuda Koichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1024-1024
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58066-8
  • NAID: 120006872359
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 子宮体癌への妊孕性温存療法後の帝王切開分娩後に発生したretained products of conceptionに対し子宮鏡下手術を施行した1例 (2020)
  • Author(s): 真壁 健, 山上 亘, 平野 卓朗, 坂井 健良, 千代田 達幸, 片岡 史夫, 青木 大輔.
  • Journal Title: 日本産科婦人科内視鏡学会雑誌 Volume: 36（2） Pages: 317-321
  • NAID: 130007980591
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腹腔鏡下子宮筋腫核出術における超音波凝固切開装置と電気メス・クーパーの手術成績の比較検討 (2020)
  • Author(s): 松沢 優一, 林 茂徳, 長谷川 慶太, 吉村 拓馬, 永井 晋平, 平野 卓朗, 千代田 達幸, 仲村 勝, 片岡 史夫, 田中 守, 青木 大輔.
  • Journal Title: 東京産科婦人科学会会誌 Volume: 69（2） Pages: 147-152
  • NAID: 40022250130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 骨転移を伴う再発子宮体癌に対して、ホルモン療法とデノスマブの併用療法が効果を示した1例 (2020)
  • Author(s): 佐竹 恵, 山上 亘, 吉村 拓馬, 平野 卓朗, 真壁 健, 坂井 健良, 辻 浩介, 小林 佑介, 片岡 史夫, 阪埜 浩司, 青木 大輔, 進 伸幸.
  • Journal Title: 東京産科婦人科学会会誌 Volume: 69（2） Pages: 341-345
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 更年期症状を契機に診断された甲状腺機能異常の2例 (2020)
  • Author(s): 平田 桃, 横田 めぐみ, 谷本 慧子, 仲村 勝, 山上 亘, 森定 徹, 片岡 史夫, 岩田 卓, 阪埜 浩司, 田中 守, 青木 大輔.
  • Journal Title: 東京産科婦人科学会会誌 Volume: 69（3） Pages: 575-580
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 子宮体部脱分化癌を契機として診断された Lynch 症候群の 1 例 (2023)
  • Author(s): 片岡史夫、林雄一郎、岡田智志、木原真紀、佐藤真子、山下彩佳、曾 翔、渋井亮介、秋葉直也、進 伸幸、永松 健、潮見隆之
  • Organizer: 第62回日本臨床細胞学会秋期大会
• [Presentation] 術前子宮頸部細胞診にて AGC と判定され，手術標本にて極小上皮内腺癌が確認された 1 症例 (2023)
  • Author(s): 進 伸幸、阿部仁美、齊藤英子、永吉陽子、上田 和、岡田智志、片岡史夫、林雄一郎、相田真介、潮見隆之
  • Organizer: 第64回日本臨床細胞学会春期大会
• [Presentation] 子宮頸部細胞診で AGC の判定後，20 か月後に微小浸潤腺癌と確定診断された 1 例 (2023)
  • Author(s): 曾 翔、岡田智志、山下彩佳、佐藤真子、渋井亮介、秋葉直也、木原真紀、林雄一郎、冨田裕彦、片岡史夫、進 伸幸、永松 健、潮見隆之
  • Organizer: 第62回日本臨床細胞学会秋期大会
• [Presentation] 肥満症例における良性子宮疾患に対するロボット支援下子宮全摘術の安全性の検討 (2023)
  • Author(s): 片岡史夫、進伸幸、岡田智志、秋葉直也、渋井亮介、曾 翔、佐藤真子、山下彩佳、永松健
  • Organizer: 第63回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
• [Presentation] 進行子宮体癌の再発に関わる臨床病理学的因子の後方視的検討 (2021)
  • Author(s): 平野 卓朗, 山上 亘, 吉村 拓馬, 真壁 健, 坂井 健良, 黒田 由香, 早乙女 啓子, 同前 愛, 南木 佳子, 千代田 達幸, 片岡 史夫, 阪埜 浩司, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] 卵巣悪性腫瘍における遺伝子プロファイルの検討 (2021)
  • Author(s): 早乙女 啓子, 千代田 達幸, 四十物 絵理子, 中村 康平, 谷嶋 成樹, 黒田 由香, 吉村 拓馬, 同前 愛, 南木 佳子, 野村 弘行, 山上 亘, 片岡 史夫, 西原 広史, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] 子宮体癌/子宮内膜異型増殖症の術前診断における子宮内膜全面掻爬の有用性 (2021)
  • Author(s): 王 洪欣, 山上 亘, 平野 卓朗, 吉村 拓馬, 坂井 健良, 真壁 健, 川井田 みほ, 千代田 達幸, 片岡 史夫, 阪埜 浩司, 亀山 香織, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] 子宮体癌および子宮内膜異型増殖症に対するMPA療法後の子宮内再発に対する反復MPA療法の有用性 (2021)
  • Author(s): 坂井 健良, 山上 亘, 吉村 拓馬, 平野 卓朗, 真壁 健, 千代田 達幸, 片岡 史夫, 阪埜 浩司, 進 伸幸, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] 初代卵巣癌組織を用いた3次元オルガノイド培養法の確立 (2021)
  • Author(s): 南木 佳子, 千代田 達幸, 平沢 晃, 大久保 亜紀, 伊藤 学, 赤羽 智子, 早乙女 啓子, 同前 愛, 平野 卓朗, 黒田 由香, 吉村 拓馬, 山上 亘, 片岡 史夫, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] 進行卵巣癌に対する術前化学療法としてのdose-dense TC+bevacizumab療法の有効性に関する検討 (2021)
  • Author(s): 岩佐 尚美, 野村 弘行, 千代田 達幸, 吉浜 智子, 南木 佳子, 山上 亘, 片岡 史夫, 青木 大輔
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] Current evidence for a potential usefulness of sentinel lymph node biopsy in the management of endometrial cancer (2021)
  • Author(s): Kataoka Fumio.
  • Organizer: 21st APAGE Annual Congress
• [Presentation] 当院におけるロボット支援下子宮全摘術の導入初期成績の検討 (2021)
  • Author(s): 片岡 史夫, 進 伸幸, 岡田 智志, 渋井 亮介, 河原井 麗正, 井原 基公, 木原 真紀, 田中 宏一
  • Organizer: 第61回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
• [Presentation] RRSO検体におけるp53 signatureとSTICの特性に関する検討 (2021)
  • Author(s): 赤羽 智子, 増田 健太, 平沢 晃, 小林 佑介, 永井 晋平, 千代田 達幸, 林 茂徳, 片岡 史夫, 冨永 英一郎, 阪埜 浩司, 田中 守, 青木 大輔
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 若年子宮体癌症例に対する高用量黄体ホルモン療法の治療成績 (2021)
  • Author(s): 進 伸幸, 齊藤 英子, 永吉 陽子, 上田 和, 渋井 亮介, 河原井 麗正, 井原 基公, 木原 真紀, 岡田 智志, 片岡 史夫, 田中 宏一
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 子宮内反を伴う還納不能な完全子宮脱に合併した子宮頸癌の1例 (2021)
  • Author(s): 渋井 亮介, 岡田 智志, 河原井 麗正, 井原 基公, 木原 真紀, 片岡 史夫, 進 伸幸, 田中 宏一
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 悪性腹膜中皮腫細胞株KOG-1の3次元立体培養と2次元平面培養によるPEM薬剤感受性の比較 (2020)
  • Author(s): 赤羽 智子, 平沢 晃, 冨永 英一郎, 井本 逸勢, 大久保 亜希, 伊藤 学, 南木 佳子, 吉浜 智子, 増田 健太, 千代田 達幸, 山上 亘, 片岡 史夫, 青木 大輔.
  • Organizer: 第61回 日本臨床細胞学会総会春期大会
• [Presentation] 進行卵巣癌に対する術前化学療法としてのdose-dense TC+Bevacizumab療法の忍容性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 岩佐 尚美, 野村 弘行, 片岡 史夫, 千代田 達幸, 山上 亘, 田中 守, 青木 大輔.
  • Organizer: 第72回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 当院におけるロボット支援下手術の導入経験 (2020)
  • Author(s): 西尾 浩, 山上 亘, 仲村 勝, 片岡 史夫, 竹田 貴, 吉村 拓馬, 森定 徹, 青木 大輔.
  • Organizer: 第42回 日本産婦人科手術学会・第8回 日本婦人科ロボット手術学会 西尾 浩, 山上 亘, 仲村 勝, 片岡 史夫, 竹田 貴, 吉村 拓馬, 森定 徹, 青木 大輔
• [Presentation] 子宮体癌手術における術中迅速病理診断の有用性の検討 (2020)
  • Author(s): 大岡 令奈, 山上 亘, 南木 佳子, 永井 晋平, 平野 卓朗, 千代田 達幸, 小林 佑介, 片岡 史夫, 阪埜 浩司, 田中 守, 青木 大輔.
  • Organizer: 第139回 関東連合産科婦人科学会 総会・学術集会
• [Presentation] 交通外傷を契機に破裂し、出血性ショックの原因となった子宮内膜症性嚢胞の1例 (2020)
  • Author(s): 河原井 麗正, 片岡 史夫, 渋井 亮介, 井原 基公, 木原 真紀, 岡田 智志, 進 伸幸, 田中 宏一.
  • Organizer: 第139回 関東連合産科婦人科学会 総会・学術集会
• [Presentation] 不妊女性のミネラルバランスから考える新たな食育の検討 (2020)
  • Author(s): 登坂 正子, 尾都野 信子, 尾都野 一刀, 松田 あやこ, 片岡 史夫.
  • Organizer: 第27回 日本未病学会学術総会
• [Presentation] ミネラル測定機器オリゴスキャンによる不妊女性のミネラルバランスの検討 (2020)
  • Author(s): 登坂 正子, 尾都野 信子, 片岡 史夫.
  • Organizer: 第65回 日本生殖医学会学術講演会・総会
• [Presentation] 扁平上皮病変を考える-どこからLSILとして拾うか・どこからHSILとするべきか- LSILとHSILの診断の難しさ 細胞診と組織診 (2020)
  • Author(s): 進 伸幸, 齊藤 英子, 佐野 弘子, 森 一郎, 永吉 陽子, 上田 和, 河原井 麗正, 木原 真紀, 岡田 智志, 片岡 史夫, 相田 真介.
  • Organizer: 第59回 日本臨床細胞学会総会秋期大会
• [Presentation] Prospective feasibility study of neoadjuvant dose-dense paclitaxel plus carboplatin with bevacizumab therapy for advanced ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer patients (2020)
  • Author(s): Nomura Hiroyuki, Iwasa Naomi, Kataoka Fumio, Chiyoda Tatsuyuki, Yamagami Wataru, Fujii Takuma, Aoki Daisuke.
  • Organizer: International Gynecologic Cancer Society 2020 Annual Global Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Book] 図解 分子メカニズムから理解する婦人科がんの薬物療法】総論 抗悪性腫瘍薬使用時の副作用に対する対策 骨髄抑制,発熱性好中球減少症 (2021)
  • Author(s): 進 伸幸, 渋井 亮介, 岡田 智志, 片岡 史夫.
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 産婦人科の実際
• [Book] 【Rare tumorの最新知識】子宮体部腫瘍 腺肉腫 (2021)
  • Author(s): 進 伸幸, 片岡 史夫, 岡田 智志, 河原井 麗正, 木原 真紀, 田中 宏一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 産婦人科の実際
• [Book] 婦人科治療アップデート 2子宮体癌 1世界の国際臨床試験 (2020)
  • Author(s): 進 伸幸, 岡田 智志, 片岡 史夫.
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 臨床検査ガイド2020年改訂版 6腫瘍マーカー 卵巣癌・子宮癌マーカー (2020)
  • Author(s): 片岡 史夫, 青木 大輔.
  • Publisher: 文光堂