Development of a mouse model for therapies of pregnancy complications caused by abeta2GPI/MHC class II

• Project/Area Number: 20K09642
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 山田 秀人 神戸大学, 医学研究科, 非常勤講師 (40220397)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900) ; 笹川 勇樹 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40815304) ; 出口 雅士 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (50403291) ; 谷村 憲司 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (80593988)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 不妊症 / 不育症 / 自己抗体 / 抗リン脂質抗体 / 子宮内膜症 / ネオセルフ / 抗リン脂質抗体症候群 / 妊娠合併症 / ネオ・セルフ抗体 / 妊娠高血圧症候群 / 産科異常 / 動物モデル

Outline of Research at the Start

妊娠合併症動物モデルを作成し、aβ2GPI/HLA-DR7が妊娠合併症の病態を惹起する機構を病理組織学、分子生物学や免疫学的手法を用いて解明する。動物モデルを用いて種々の薬物療法を試行し、妊娠合併症を改善できるかを調べ、有用な治療レジメンを探索する。また、前方視的研究として、妊娠合併症や血栓症を有する女性に対して、同意を得てaβ2GPⅠ/HLA-DR7を測定する。妊娠合併症の原因や重症度と抗体価との関係を明らかにする。観察研究として、aβ2GPⅠ/HLA-DR7陽性の女性においては、無治療、低用量アスピリン（LDA）単独療法、LDA＋ヘパリン療法の生児獲得率を比較し、治療効果を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

1）前向きコホート研究として、正常正期産488人、不育症462人、FGR 124人、HDP 138人、早産≦34週71人、膠原病78人の女性において、同意を得て抗β2GPI/HLA-DR7抗体（ネオ・セルフ抗体）を測定した。ネオ・セルフ抗体の陽性率（＞73.3 U）は、不育症16.9％（78人）、FGR 15.3％（19人)、HDP 17.4％（24人)、34週以前早産11.3％（8人)、膠原病34.6％（27人）、正期産5.5％（27人）であった。正常正期産コントロールに比べ、不育症（adjusted OR 3.3、95％CI 1.9-5.6）、FGR（2.7、1.3-5.3）、HDP（2.7、1.4-5.3）は、ネオ・セルフ抗体陽性と関係する疾患であることを明らかにした（p<0.01）（Int J Mol Sci 2023）。
2）観察研究として、ネオ・セルフ抗体陽性の不育症女性のその後の47妊娠において、無治療とLDA/ヘパリン療法の生児獲得率を比較した。無治療6人とPSL 5mg/日2人の生産率50％（4人）に比べて、LDA/ヘパリン療法39人では生産率87.2％（34人）が上昇した（p<0.01）（投稿中）。
3）前向きコホート研究として、ART患者148人を含む不妊症女性224人において、同意を得てネオセルフ抗体を測定した、3回以上の胚移植後の着床不成功を反復着床不全（RIF）と定義した。不妊症の17.9％（40人）でネオセルフ抗体が陽性であった。不妊症女性において子宮内膜症（陽性率28.9％、OR 3.0、95％CI 1.3-7.0）が、またART患者においてはRIF（27.8％、2.9、1.1-8.1）が、ネオ・セルフ抗体陽性と関係する疾患であることを初めて明らかにした（J Reprod Immunol 2023）。抗体陽性の不妊症や反復着床不全には、LDA/ヘパリン療法が有効である可能性がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症の影響で、動物実験については制限がかかり、実験が予定通りに進まなかった。

Strategy for Future Research Activity

人を対象とした前向きコホート研究、症例対照研究、治療効果の観察研究は順調に進んでおり、症例数を増やしてさらに成果をあげることを目標とする。新型コロナウイルス感染症の影響が収まり次第、予定した動物実験を開始する。

Research Products

• [Journal Article] Anti-β2-glycoprotein I/HLA-DR antibody and adverse obstetric outcomes. (2024)
  • Author(s): Tanimura K, Saito S, Tsuda S, Ono Y, Ota H, Wada S, Deguchi M, Nakatsuka M, Nagamatsu T, Fujii T, Kobashi G, Arase H, Yamada H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 24 Issue: 13 Pages: 10958-10958
  • DOI: 10.3390/ijms241310958
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of anti-β2-Glycoprotein I/HLA-DR complex antibody with arterial thrombosis in female patients with systemic rheumatic diseases. (2023)
  • Author(s): Yoneda K, Ueda Y, Tanimura K, Arase H, Yamada H, Saegusa J.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther Volume: 25 Issue: 1 Pages: 195-195
  • DOI: 10.1186/s13075-023-03175-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-β2-Glycoprotein I/HLA-DR antibody in infertility. (2023)
  • Author(s): Ono Y, Wada S, Ota H, Fukushi Y, Tanimura K, Yoshino O, Arase H, Yamada H.
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 158 Pages: 103955-103955
  • DOI: 10.1016/j.jri.2023.103955
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 着床不全とネオ・セルフ抗体 (2023)
  • Author(s): 小野 洋輔, 和田 真一郎, 吉野 修, 山田 秀人
  • Journal Title: 日本IVF学会誌26巻2号 Page40-46(2023.10) Volume: 26 Pages: 40-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The vaccination status and adverse effects of COVID-19 vaccine among pregnant women in Japan in 2021. (2022)
  • Author(s): Komine-Aizawa, S, Haruyama Y, Deguchi M, Hayakawa S, Kawana K, Kobashi G, Miyagi E, Yamada H, Sugiyama T.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol. Volume: 48 Issue: 7 Pages: 1561-1569
  • DOI: 10.1111/jog.15285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. (2022)
  • Author(s): Yamada H, Deguchi M, Saito S, Takeshita T, Mitsui M, Saito T, Nagamatsu T, Takakuwa K, Nakatsuka M, Yoneda S, Egashira K, Tachibana M, Matsubara K, Honda R, Fukui A, Tanaka K, Sengoku K, Endo T, Yata H.
  • Journal Title: The Lancet Discovery Science, eClinicalMedicine. Volume: 50 Pages: 101527-101527
  • DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101527
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Uterine endometrium microbiota and pregnancy outcome in women with recurrent pregnancy loss. (2022)
  • Author(s): Shi Y, Yamada H, Sasagawa Y, Tanimura K, Deguchi M.
  • Journal Title: J Reprod Immunol. Volume: 152 Pages: 103653-103653
  • DOI: 10.1016/j.jri.2022.103653
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Restriction of SARS-CoV-2 replication in the human placenta. (2022)
  • Author(s): Takada K, Shimodai-Yamada S, Suzuki M, Quang Duy Trinh, Takano C, Kawakami K, Asai-Sato M, Komatsu A, Okahashi A, Nagano N, Misawa T, Yamaguchi K, Kawana K, Morioka I, Yamada H, Hayakawa S. Hao H, Komine-Aizawa S
  • Journal Title: Placenta. Volume: 127 Pages: 73-76
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2022.07.010
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of health literacy on anxiety and depressive symptoms in pregnant women in Japan during the COVID-19 pandemic (2022)
  • Author(s): Haruyama Yasuo、Miyagi Etsuko、Kobashi Gen、Obata Soichiro、Umazume Takeshi、Yoshimi Asuka、Hishimoto Akitoyo、Kurasawa Kentaro、Suzuki Yukio、Ikeda Tomoaki、Kimura Tadashi、Yamada Hideto
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 14042-14042
  • DOI: 10.1038/s41598-022-18405-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of the COVID-19 pandemic on surgery for benign diseases in gynecology: A nationwide survey by the Japan Society of Obstetrics and Gynecology (JSOG). (2022)
  • Author(s): Komatsu H, Nakagawa S, Yamagami W, Yamada H, Miyashita S, Yoshino K, Kawana K, Shibahara H, Hamatani T, Aoki D.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 未定 Issue: 1 Pages: 314-320
  • DOI: 10.1111/jog.15467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predictive factors for postpartum glucose intolerance in women with gestational diabetes mellitus. (2022)
  • Author(s): Naohisa Masuko, Kenji Tanimura, Nobue Kojima, Hitomi Imafuku, Masashi Deguchi, Yuko Okada, Yushi Hirota, Wataru Ogawa, Hideto Yamada.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 48 Pages: 640-646
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The first case of congenital syphilis diagnosed by 16S ribosome-RNA gene sequence analysis. (2022)
  • Author(s): Ono Y, Okumura R, Hatanaka K. C, Sato Y, Ota H, Fukushi Y, Wada S, Yamada H.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 28 Issue: 2 Pages: 295-298
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.10.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurodevelopmental Outcomes at 18 Months of Corrected Age for Late Preterm Infants Born at 34 and 35 Gestational Weeks (2021)
  • Author(s): Nakasone Ruka、Fujioka Kazumichi、Kyono Yuki、Yoshida Asumi、Kido Takumi、Suga Shutaro、Abe Shinya、Ashina Mariko、Nishida Kosuke、Tanimura Kenji、Yamada Hideto、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: International Journal of Environmental Research and Public Health Volume: 18 Issue: 2 Pages: 640-640
  • DOI: 10.3390/ijerph18020640
  • NAID: 120006958056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Changes in awareness and knowledge concerning mother-to-child infections among Japanese pregnant women between 2012 and 2018 (2021)
  • Author(s): Suga Shutaro、Fujioka Kazumichi、Nakasone Ruka、Abe Shinya、Fukushima Sachiyo、Ashina Mariko、Nishida Kosuke、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Tanimura Kenji、Yamada Hideto
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 16 Issue: 1 Pages: 0244945-0244945
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0244945
  • NAID: 120006954845
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A prospective cohort study of newborns born to mothers with serum Toxoplasma gondii immunoglobulin M positivity during pregnancy. (2021)
  • Author(s): Hijikata M, Morioka I, Okahashi A, Nagano N, Kawakami K, Komatsu A, Kawana K, Ohyama S, Fujioka K, Tanimura K, Deguchi M, Sasai M, Yamamoto M, Yamada H.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: なし Issue: 4 Pages: 486-491
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.12.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promising biological and clinical predictors of congenital cytomegalovirus infection. (2021)
  • Author(s): Tanimura K, Uchida A, Imafuku H, Tairaku S, Fujioka K, Morioka M, Yamada H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 22 Issue: 24 Pages: 13487-13487
  • DOI: 10.3390/ijms222413487
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The beta(2)-Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • Author(s): [Kenji Tanimura,Shigeru Saito,Mikiya Nakatsuka,Takeshi Nagamatsu,Tomoyuki Fujii,Atsushi Fukui,Masashi Deguchi,Yuki Sasagawa,Noriko Arase,Hisashi Arase,Hideto Yamada]
  • Journal Title: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Volume: 72 Issue: 11 Pages: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vaginal microbiota associated with preterm delivery. (2020)
  • Author(s): Shi Y, Tanimura K, Sasagawa Y, Yamada H.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 26 Issue: 11 Pages: 1134-1138
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.06.003
  • NAID: 120006892077
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 不育症克服のためにさらなる原因の究明と新たな治療法を目指して． (2023)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 第5回日本不育症学会
  • Invited
• [Presentation] 妊娠初期免疫グロブリン療法とネオ・セルフ抗体． (2023)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 第41回日本受精着床学会
  • Invited
• [Presentation] ネオ・セルフ抗体による不妊症、不育症、産科疾患のプレコンセプションケア． (2023)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 「成育疾患克服等総合研究事業」「女性の健康の包括的支援実用化研究事業」 合同企画 日本の未来のためのプレコンセプションケア研究を考える2023
  • Invited
• [Presentation] 不妊症、不育症、産科疾患、動脈血栓症におけるネオ・セルフ抗体． (2023)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 第11回日本抗リン脂質抗体標準化ワークショップ学術集会
  • Invited
• [Presentation] 不妊症、不育症、産科異常におけるネオセルフ抗体. (2022)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: フライミューンWEBセミナー（指定講演）.
  • Invited
• [Presentation] 不妊症におけるネオ・セルフ抗体の研究． (2022)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 着床不全の最前線-最新の研究動向と新しい不妊症検査-Revorf オンラインセミナー（指定講演）
  • Invited
• [Presentation] 4回以上流産を繰り返す原因不明の不育症を対象とした静注免疫グロブリンの二重盲検ランダム化プラセボ対照群間比較試験の成果． (2022)
  • Author(s): 山田秀人，出口雅士，齋藤 滋，竹下俊行，三井真理，齋藤 豪，永松 健，高桑好一，中塚幹也，米田 哲，江頭活子，立花眞仁，松原圭一，本田律生，福井淳史，田中幹二，千石一雄，遠藤俊明，矢田裕朗．
  • Organizer: 第37回日本生殖免疫学会学術講演会（特別報告）
  • Invited
• [Presentation] 反復着床不全、不育症における慢性子宮内膜炎とマイクロビオータ． (2022)
  • Author(s): 山田秀人, 滝本可奈子, 福士義将, 和田真一郎．
  • Organizer: 第4回日本不育症学会学術集会
• [Presentation] 原因不明の不育症を対象とした静注免疫グロブリンの二重盲検群間比較試験． (2022)
  • Author(s): 山田秀人，出口雅士，齋藤 滋，竹下俊行，三井真理，齋藤 豪，永松 健，高桑好一，中塚幹也，米田 哲，江頭活子，立花眞仁，松原圭一，本田律生，福井淳史，田中幹二，千石一雄，遠藤俊明，矢田裕朗
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会（高得点日本語演題2）
• [Presentation] ネオ・セルフ抗体の発見と不育症、不妊症、産科異常症への応用 (2021)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 生殖医療WEBセミナー（指定講演）
  • Invited
• [Presentation] 原因不明不育症の治療の変遷 (2021)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 第3回日本不育症学会学術集会（教育講演１）
  • Invited
• [Presentation] 不育症の最新の話題-免疫グロブリン、ネオセルフ抗体ほか (2021)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: 第7回札幌西・石狩・小樽地区産婦人科談話会（特別講演）
  • Invited
• [Presentation] 産婦人科から見た膠原病女性の妊娠と出産． (2021)
  • Author(s): 山田秀人
  • Organizer: Expert Interactions in Clinical Intelligence WoCBA（出産年齢の女性）膠原病患者におけるライフイベントを見据えた診療&#12316;プレコンセプションケアの重要性（特別講演）
  • Invited
• [Presentation] 不育症の話題、凝固異常とネオセルフ抗体． (2021)
  • Author(s): 山田秀人.
  • Organizer: 女性医療WEBセミナー（指定講演）. 2021/2/24. 国内, WEB.
  • Invited
• [Presentation] Low levels of plasma protein S as a risk of adverse pregnancy outcome。 (2020)
  • Author(s): Azumi M, Deguchi M, Shimizu M, Sasagawa Y, Morizane M, Tanimura K, Yamada H.
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pregnancies in women with recurrent pregnancy loss and protein S deficiency. (2020)
  • Author(s): Shimizu M, Deguchi M, Tanimura K, Morizane M, Yamada H.
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自己免疫疾患としての不育症. (2020)
  • Author(s): 谷村憲司, 山田秀人.
  • Organizer: 第38回日本受精着床学会総会・学術講演会 (シンポジウム). 2020/10/1-23. 国内, WEB.
  • Invited
• [Presentation] プロテインS 低下と不育症. (2020)
  • Author(s): 出口雅士, 山田秀人.
  • Organizer: 第65回日本生殖医学会(ワークショップ). 2020/12/3-4. 国内, WEB.
  • Invited
• [Presentation] β2GPI/HLA-DR複合体は産科的抗リン脂質抗体症候群の自己抗体の標的である. (2020)
  • Author(s): 山田秀人, 出口雅士, 谷村憲司.
  • Organizer: 第65回日本生殖医学会. 2020/12/3-4. 国内, WEB.
• [Presentation] 流産を起こす不育症の原因と治療法． (2020)
  • Author(s): 山田秀人．
  • Organizer: 令和2年度手稲渓仁会セミナー（特別講演），2020年8月21日，札幌
  • Invited
• [Presentation] 不育症の話題、凝固異常とネオセルフ抗体． (2020)
  • Author(s): 山田秀人．
  • Organizer: 女性医療WEBセミナー（指定講演），2021年2月24日，札幌（WEB開催）
  • Invited
• [Book] 自己免疫疾患．標準産科婦人科学第5版．綾部琢哉, 板倉敦夫編． (2021)
  • Author(s): 山田秀人．
  • Publisher: 医学書院, 東京
• [Book] ネオ・セルフ抗体．不育症．竹下俊行, 藤井知行, 山田秀人編． (2020)
  • Author(s): 谷村憲司，山田秀人．
  • Publisher: メジカルビュー社, 東京
• [Book] 産科的抗リン脂質抗体症候群の診断,治療．竹下俊行, 藤井知行, 山田秀人編 (2020)
  • Author(s): 山田秀人, 出口雅士．
  • Publisher: メジカルビュー社, 東京
• [Book] 抗リン脂質抗体症候群． (2020)
  • Author(s): 山田秀人，谷村憲司，出口雅士．
  • Publisher: 周産期医学 50(8)
• [Book] 抗リン脂質抗体． (2020)
  • Author(s): 出口雅士，谷村憲司，山田秀人．
  • Publisher: 産科と婦人科（増刊号） 87
• [Book] 免疫グロブリン大量療法．不育症．竹下俊行, 藤井知行, 山田秀人編． (2020)
  • Author(s): 山田秀人，出口雅士．
  • Publisher: メジカルビュー社, 東京
• [Book] 子宮内膜フローラと不育症．不育症．竹下俊行, 藤井知行, 山田秀人編． (2020)
  • Author(s): 施 裕徳，山田秀人．
  • Publisher: メジカルビュー社, 東京