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cervical carcinogenesis associated with environmental factors

Research Project

Project/Area Number 20K09681
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

藤井 多久磨  藤田医科大学, 医学部, 教授 (10218969)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 市川 亮子  藤田医科大学, 医学部, 助教 (30767306)
川原 莉奈  藤田医科大学, 医学部, 助教 (50767332)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsサイトカイン / マイクロバイオーム / 子宮頸部腫瘍 / 炎症 / 子宮頸部異形成 / 子宮頸がん
Outline of Research at the Start

子宮頸がんの発がん因子としてヒトパピローマウイルス(HPV)感染が挙げられるが、メカニズムは不明である。本課題ではその機構の一端を解明するために宿主の環境因子に着目し、子宮頸部腫瘍(CIN)の進展、退縮における腟マイクロバイオータの果たす役割を解明する。CIN患者において腟サイトカイン発現プロファイルを調べ、炎症にかかわるタンパク発現の多寡について解析する。さらに、腟マイクロバイオータが産生する低分子化合物を質量分析にて解析し、腟マイクロバイオームとの相関を調べる。これらの環境因子がウイルス複製に関与するか否かを解析する。これらの結果は将来のCINに関する診療・予防戦略の重要な情報となる。

Outline of Annual Research Achievements

子宮頸がんの発がん因子としてヒトパピローマウイルス(HPV)感染が挙げられるものの、実際には感染者の極一部のみにがんが発生するそのメカニズムは不明である。本課題では宿主の環境因子に着目し, 将来の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)に関する診療・予防戦略において重要な情報を収集解析することにある。 CINの進展、退縮における腟マイクロバイオータの果たす役割を解明するために、患者から子宮頸腟部粘液検体を採取し、マイクロバイオームを次世代シークエンサーで解析した。その結果、マイクロバイオームの属の特性について以下の4つのグループに分類することができた。すなわち、CT1;L. inersが優位でないLactobacillusが優位、CT2;L. inersが優位、CT3;Gardnerella優位、CT4;その他の群である。腟内の炎症として14種類のサイトカインの発現をマルチプレックス・ビーズアッセイで測定したところ、IL-1bはGardnerella優位(CT3)で高発現が認められた。一方、この研究の弱点として、疾患別のマイクロバイオーム解析を行うと、個人のheterogeneityによるマイクロバイオームの違いが大きいことが分かった。そこで、この弱点を克服するため、CINの治療介入により腟内環境がどのように変化するか否かを同一患者の治療前後で解析した。その結果、術後ではマイクロバイオータとしてAtopobium vaginaeの出現が減少していたが、一方でUreaplasmaは増加していた。術後のサイトカインの発現レベルの解析ではIL-1b,TNF-a,MIP-1a,eotaxinが減少していた。特に、eotaxinは術後のHPVクリアランスと有意に相関していることが分かった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

生体内炎症を引き起こす中心的な役割を果たす重要な因子として転写因子NF-Kbが挙げられ、HPVの遺伝子にはNF-Kbの結合部位があることから、NF-Kbの腟内における発現レベルを解析することにした。NF-Kbは核内で転写因子として作用することから、核内移行したNF-Kbのタンパク質発現レベルを解析することは重要である。そこで、核内/細胞質内のNF-Kbタンパク発現レベルの比と子宮頸部腫瘍の病変の進行との相関について解析した。NF-Kbのサブユニットであるp65と p50はそれぞれ正常、CIN1-3,浸潤がんの一連のカスケードにおいて病変の進行とともにその発現レベルの比は上昇していた。HPV感染との関連について調べたところ、p65,p50ともに感染陽性者に数値が高いことが分かった。HPV型別ではそれほど大きな差は認められていない。
さらに、腟内メタボロームと子宮頸がんとの関連を解析するため、正常およびCIN、浸潤がんの患者から腟内分泌物を採取し、病変との相関について解析を行った。その結果、正常に比して浸潤がんでその発現レベルの上昇がみられる分子が抽出された。現在、これらの分子について解析を進めている。これらの分子を検出することで、がんおよび前がん病変との相関が高ければ、腫瘍マーカーとして臨床的に有用なことも示唆される。さらにNF-Kbの発現レベルが高い群と低い群では主成分分析により、疾患の違いによる低分子化合物の発現の違いが認められた。そこで、さらに検体数を増やして詳細な解析を行っている。

Strategy for Future Research Activity

本課題では子宮頸部腫瘍病変を有する患者から子宮頸腟部および腟内分泌物を採取し、炎症性サイトカイン、マイクロバイオーム、メタボローム、NF-Kb、HPV型を分析し、その結果を子宮頸部細胞診および組織診と照らし合わせ、その相関を解析している。とくにマイクロバイオームの変化がメタボロームに及ぼす影響を知ることは宿主の環境因子の変化を知ることにもなり、子宮頸部発がん機構解明において大変重要なポイントと認識している。正常と浸潤がんとの比較によるメタボローム解析により、いくつかの分子が診断補助マーカーとして有用な可能性も示唆されたことから、前がん病変における変化の解析を行い、補助診断マーカーとしての精度を検討する。
HPV感染の有無によるメタボロームの変化については、CINの形成以前、すなわち健常者から検体を採取し、HPV陽性および陰性患者を振り分け、両群においてメタボローム解析を行う必要がある。予備的な解析を行ったところ、HPV陽性群において、特異的な小分子化合物の発現がみられていることから、この詳細な解析を行っている。HPVの感染をゲノムレベルで検出するだけでなく、宿主の反応としての低分子化合物の発現が明らかとなれば、HPV感染のマーカーとして有用であり、臨床的な応用が期待される。

Report

(2 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(28 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 9 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 7 results) Book (6 results)

  • [Journal Article] Surveillance of radical hysterectomy for early-stage cervical cancer in the early experienced period of minimally invasive surgery in Japan.2021

    • Author(s)
      Ohta T, Nagase S, Okui Y, Enomoto T, Yamagami W, Mikami M, Tokunaga H, Ino K, Ushijima K, Shozu M, Tashiro H, Mandai M, Miyamoto S, Morishige KI, Yoshida Y, Yoshino K, Saito T, Kobayashi E, Kobayashi H, Takekuma M, Terai Y, Fujii T, Kanao H, Aoki D, Katabuchi H, Yaegashi N.
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 26(12) Pages: 2318-2330

    • DOI

      10.1007/s10147-021-02017-4

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Abdominal Radical Trachelectomy2021

    • Author(s)
      Fujii Takuma
    • Journal Title

      The Surgery Journal

      Volume: 07

    • DOI

      10.1055/s-0041-1728750

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lower accuracy of cytological screening for high-grade squamous intraepithelial neoplasia in women over 50 years of age in Japan2021

    • Author(s)
      Miki Michiyasu、Imaeda Yoshihiro、Takahashi Hiroshi、Iwata Aya、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Hiroyuki、Kotani Kiriko、Mitani Takeji、Ichikawa Ryoko、Fujii Takuma
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 27 Pages: 427-433

    • DOI

      10.1007/s10147-021-02065-w

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Changes to the cervicovaginal microbiota and cervical cytokine profile following surgery for cervical intraepithelial neoplasia2021

    • Author(s)
      Kawahara R, Fujii T, Kukimoto I, Nomura H, Kawasaki R, Nishio E, Ichikawa R, Tsukamoto T, Iwata A.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 2156-2156

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80176-6

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MicroRNA-126-3p suppresses HeLa cell proliferation, migration and invasion, and increases apoptosis via the PI3K/PDK1/AKT pathway2020

    • Author(s)
      Fujii Takuma、Ichikawa Ryoko、Kawasaki Rie、Iwata Aya、Otani Sayaka、Nishio Eiji、Nomura Hiroyuki
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 43 Pages: 1300-1308

    • DOI

      10.3892/or.2020.7512

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  • [Journal Article] Effect of Obesity on Hematotoxicity Induced by Carboplatin and Paclitaxel Combination Therapy in Patients with Gynecological Cancer2020

    • Author(s)
      Ando Yosuke、Hayashi Takahiro、Shiouchi Hideyo、Tanaka Chihiro、Ito Kaori、Nishibe Seira、Miyata Nanaho、Horiba Ruri、Yanagi Hisano、Fujii Takuma、Kawada Kenji、Ikeda Yoshiaki、Yamada Shigeki
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 43 Issue: 4 Pages: 669-674

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00916

    • NAID

      130007825349

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
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  • [Journal Article] Zinc‐responsive necrolytic acral erythema in ovarian cancer2020

    • Author(s)
      Fukushima Hidehiko、Fujii Takuma、Sugiura Kazumitsu
    • Journal Title

      J Dermatol

      Volume: 47

    • DOI

      10.1111/1346-8138.15363

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  • [Journal Article] Upregulation of CIP2A in estrogen depletion‐resistant breast cancer cells treated with low‐dose everolimus2020

    • Author(s)
      Nishio Eiji、Hayashi Takanori、Akaza Mao、Hisatomi Yukiko、Hikichi Masahiro、Fujii Takuma、Utsumi Toshiaki、Harada Nobuhiro、Shimono Yohei
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 10 Pages: 2072-2080

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12956

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Placental genetic variants in the upstream region of the FLT1 gene in pre-eclampsia2020

    • Author(s)
      Ohwaki Akiko、Nishizawa Haruki、Kato Asuka、Kato Takema、Miyazaki Jun、Yoshizawa Hikari、Noda Yoshiteru、Sakabe Yoshiko、Ichikawa Ryoko、Sekiya Takao、Fujii Takuma、Kurahashi Hiroki
    • Journal Title

      Journal of Reproduction & Infertility

      Volume: 21 Pages: 240-246

    • DOI

      10.18502/jri.v21i4.4328

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prevention and practice during the COVID‐19 emergency declaration period in Japanese obstetrical/gynecological facilities2020

    • Author(s)
      Komatsu Hiroaki、Banno Kouji、Yanaihara Nozomu、Kimura Tadashi、Board Members of Japan Society of Obstetrics and Gynecology(Fujii Takuma et al.)
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res

      Volume: 46 Pages: 2237-2241

    • DOI

      10.1111/jog.14432

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cervical intraepithelial lesions and neoplasia association between community state of vaginal microbiota and cervical cytokine profile in patients with CIN2020

    • Author(s)
      Fujii Takuma、Kawahara Rina、Kukimoto Iwao、Ichikawa Ryoko、Miki Michiyasu、Kanao Serika、Nomura Hiroyuki、Torii Yutaka、Iwata Aya
    • Journal Title

      Journal of Lower Genital Tract Disease

      Volume: 24

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  • [Presentation] これからの子宮頸癌検診の方向性―特に推奨された頸部細胞診,HPV 単独検診,併用検診の行方― 子宮頸がん検における細胞診の関与とその将来像2021

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      藤井多久磨
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      第62回日本臨床細胞学会総会(春期大会)
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  • [Presentation] 世界におけるHPV 感染予防ワクチンの現況―その効果と日本の現状―2021

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      藤井多久磨
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      第62回日本臨床細胞学会総会(春期大会)
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      藤井多久磨
    • Organizer
      第30回日本婦人科がん検診学会総会・学術講演会
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      Fujii T, Mitani T, Nomura H, Kotani K, Ichikawa R, Kanao S, Kawahara R, Iwata A
    • Organizer
      IFCPC World Congress 2020
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Changes of human papillomavirus infectious following diathermy of patients with cervical intraepitherial neoplasia 2/3 in a prospective clinical trial in the interim analysis2021

    • Author(s)
      Mitani T, Kawahara R, Ichikawa R, Nomura H, Kanao S, Miki M, Fujii T
    • Organizer
      第73 回日本産科婦人科学会学術講演会
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      Kawahara R, Nishio E, Ichikawa R, Miki M, Kanao S, Torii Y, Nomura H, Fujii T
    • Organizer
      第73 回日本産科婦人科学会学術講演会
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      藤井多久磨、中山富雄、青木大輔
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      Fujii T, Kawahara R, Kukimoto I, Ichikawa R, Miki M, Kanao S, Nomura H, Torii Y, Iwata A
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  • [Book] コルポ診の臨床ABC2022

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      藤井 多久磨
    • Total Pages
      176
    • Publisher
      メジカルビュー社
    • ISBN
      9784758321334
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  • [Book] 産科婦人科疾患最新の治療2022-2024(分担執筆:子宮頸がん検診とワクチン, 22-27)2021

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      藤井多久磨(吉川史隆、大須賀穣、杉山隆 編)
    • Total Pages
      298
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      9784524230563
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  • [Book] ヒトパピローマウイルス〔HPV〕ジェノタイプ判定(臨床検査データブック 2021-2022)2021

    • Author(s)
      藤井多久磨(髙久史麿編)
    • Total Pages
      1136
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260042871
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  • [Book] 妊娠中の円錐切除術(産科手術を極める)2021

    • Author(s)
      市川亮子、藤井多久磨(平松祐司編)
    • Total Pages
      192
    • Publisher
      メジカルビュー社
    • ISBN
      9784758319850
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  • [Book] 子宮頸がん検診の現状とHPV検査の検診導入に関する議論(婦人科腫瘍治療アップデート)2020

    • Author(s)
      藤井多久磨(岡本愛光編)
    • Total Pages
      340
    • Publisher
      中外医学社
    • ISBN
      9784498160101
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  • [Book] 子宮頸癌 病理診断法(悪性腫瘍)2020

    • Author(s)
      野村弘行、藤井多久磨(藤井知行、八重樫伸生編)
    • Total Pages
      360
    • Publisher
      中山書店
    • ISBN
      9784521747651
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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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