Spatiotemporal control of synapse formation on dopaminergic interneurons in mouse olfactory bulbs during recovery from olfactory impairments.
| Project/Area Number |
20K09683
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
野口 智弘 旭川医科大学, 医学部, 講師 (10466500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹島 仁 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00374562)
宮園 貞治 旭川医科大学, 医学部, 助教 (50618379)
志賀 英明 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (80436823)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 嗅覚情報処理 / 嗅球 / 嗅神経 / 神経変性疾患 / 非運動症状 / 嗅覚障害 / ロテノン / シヌクレイノパシー / 鼻腔内投与 / ドパミン |
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| Outline of Research at the Start |
中枢神経系の働きを評価する上で、嗅覚障害の有無は極めて重要である。例えば、加齢とともに発症するパーキンソン病や認知機能障害の最初期に顕著な障害が見られるターゲットのひとつとして嗅球がある。従って、高齢化の進む本邦において、嗅覚の一次中枢である嗅球に由来する嗅覚障害は克服されるだけでなく、早期に診断されることが患者の予後を左右する。ところが、嗅球の障害は、多様な細胞から構成される複雑な神経回路の機能解析が難しいため、機序の解明が遅れている。社会の高齢化とともに増加する神経変性疾患とその初期病態である中枢性嗅覚障害の診断と治療法の確立のために、嗅球障害に関する神経生理学的データの蓄積は急務である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経系の疾患を発見する上で、嗅覚障害の有無は極めて重要な情報である。例えば、嗅覚障害はパーキンソン病の発症と関連し、特に嗅球は最初期に病変が見られる脳内部位として有名である。一方、新型コロナ感染症などの上気道へのウイルス感染症に続発する嗅覚障害は末梢感覚神経である嗅神経の障害だと考えられている。嗅覚障害の病巣が嗅球を含む中枢にあるのか、嗅神経を含む末梢にあるのかを鑑別できるかどうかは原疾患の早期発見と治療開始のために越えねばならない必要最低限の条件である。我々は病巣が中枢性である場合と末梢性である場合とで異なると考えられている嗅覚障害の特性が生じる神経機序について、2022年度に以下の実績を挙げた。
①嗅神経の神経情報処理が呼吸によって調節される可能性を明らかにした。パーキンソン病患者の嗅覚障害には呼吸運動の低下が関わっているという報告がある。とくに匂い嗅ぎと呼ばれる短く強い呼吸が出来ない場合に嗅覚検査の成績が低下する。この神経機序は明らかではないが、我々はマウス嗅神経に対するパッチクランプ解析を通じて、呼吸の周期長が嗅神経によって生成される発火頻度符号に直接影響することを見出した（日本味と匂学会第56回大会、シンポジウム発表S1-1）。そのイオンチャネルの機構をモデル化した（Neuro2022, 一般発表2P-180）。
②我々は、嗅球神経回路の機能を定量的に評価するため、マウス嗅球スライス標本にパッチクランプ法を適用し、嗅球内シナプス活動を測定・解析する実験系を構築した。ロテノンの鼻腔内投与による嗅球ドパミン介在神経の特異的細胞死は、咀嚼制限による嗅球介在神経全般の減少とは異なるシナプス応答の代償性変化を引き起こすことを見出した。これは恒常性シナプス可塑性が嗅球でも働いている可能性を示唆した（第100回日本生理学会大会、1P-076)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、中枢性の嗅覚障害を嗅神経性のものから判別する手がかりを与えるものとして基準嗅力検査が知られている。嗅力検査では被験者に段階的な濃度の匂い刺激を呈示して、被験者が匂いを初めて感じた濃度を検出域値、それが何の匂いかが分かった濃度を認知域値とする。検出域値に対して認知域値のみが上昇するような場合にはパーキンソン病などの神経変性疾患の可能性があるとされている。我々はこの知見を動物実験でも再現するための、匂い嗅ぎ呼吸に着目した実験系を新規に構築した。匂い嗅ぎはマウスが新規匂いを探索する際に示す5~10 Hzに及ぶ速く強い呼吸である。呼吸流量を精密に測定できるプレチスモグラフを用いて、自由行動下で匂い刺激を行った場合のマウスの呼吸変化を調べる。匂い刺激を検出できた場合にはマウスは匂い嗅ぎを行い、しかし、匂いの識別ができない場合には匂い嗅ぎ後にマウスは忌避行動を取らないことが予想される。呼吸測定と行動解析を組み合わせることでマウスにおける匂い検出と認知を分離して解析する。予備実験として麻酔下においたマウスの呼吸を測定し、覚醒時のものと比較した。麻酔下の呼吸周波数は2 Hz程度で一定、また、波形も変化が少ない定型であった。しかし、覚醒時には行動の文脈によって周波数も波形も多様に変化した（未発表）。マウスの呼吸は随意的に精密かつダイナミックに制御されている。この呼吸変化を解析するためのアルゴリズムを構築中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、マウスの呼吸測定と行動解析を組み合わせることで匂いの検出と認知を分離して解析する手法を考案した。この手法を嗅覚障害モデルマウスに適用することで嗅覚障害の程度を定量化する。すでに、我々はミトコンドリア阻害剤であるロテノンをマウス鼻腔内に投与することで、嗅球中のドパミン介在神経に特異的な細胞死を誘導する手法を確立している。この中枢性嗅障害モデルマウスの匂い嗅ぎ呼吸を解析し、嗅覚が呼吸をどのように制御しているかを明らかにする。嗅覚障害マウスの嗅球スライス標本や嗅神経標本を用いた電気生理実験の結果と合わせて、嗅覚による呼吸調節の神経機序の解明を行う。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Thallium-201 Imaging in Intact Olfactory Sensory Neurons with Reduced Pre-Synaptic Inhibition In Vivo.2020
Author(s)
Shiga H, Wakabayashi H, Washiyama K, Noguchi T, Hiromasa T, Miyazono S, Kumai M, Ogawa K, Taki J, Kinuya S, Miwa T.
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Journal Title
Mol Neurobiol
Volume: 57
Issue: 12
Pages: 4989-4999
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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