| Project/Area Number |
20K09695
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
折田 頼尚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90362970)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 康晴 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (00579831)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | 舌癌 / Treg / DEREGマウス / 抗CTLA-4抗体 / 4NQO / DEREG |
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| Outline of Research at the Start |
近年多くの癌種において制御性T細胞Tregの浸潤が予後不良因子として報告されています。免疫チェックポイント阻害剤抗CTLA-4抗体は、Tregが高発現するCTLA-4に結合しTregの機
能を低下させ、更には抗体依存性細胞障害活性を誘導することでTregを除去する働きがあるとされています。しかし頭頸部癌におけるTreg発現の影響に関してはまだ明白な研究結果は出ていません。実際にTreg排除は舌癌治療に有効なのか、また、どの時期にTregを排除すると有効であるのかを舌癌モデルマウスを用いて検討する研究です。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年多くの癌種において制御性T細胞regulatory T cell (Treg)の浸潤が予後不良因子として報告されています。我々は舌癌モデルマウスにて癌の発生・進行とTregの浸潤の関係を観察し、前癌病変～初期癌にTreg、IL-10等が増加し、癌進行とともにそれらは減少することをつきとめました。そして、次のステップとして、ジフテリアトキシン誘導性にTregを体内から排除することが可能なDEREG(Depletion of regulatory T cell)マウス（Foxp3陽性制御性T細胞特異的ジフテリアトキシンレセプタートランスジェニックマウス）に同様の手法で舌癌を発症させ、種々のタイミングでTregを排除しその効果を観察したところ、ジフテリアトキシンでTregを排除しないDEREGマウスでは野生型と同様に発癌が観察されますが、前癌病変から扁平上皮癌に進行する時期にTregを排除すると舌癌が発症しないことを発見しました。癌が発症してしまってからTregを排除しても個 体差はあるもののやはり舌癌の進行が抑えられることもわかりました。
マウス繁殖の専門施設に依頼しDEREGマウスを繁殖継続しており、個体数が増えてきました。4NQO投与も開始しましたが、実験途中で死亡するものも多く、4NQOの投与濃度について条件検討が必要であると考えます。至適Treg排除時期まではまだ突きとめられていません。更にジフテリアトキシンによるTreg排除の効果が実際どのくらいTregを排除できるのか、ジフテリアトキシン投与後何日までその効果は続くのかなど、未解決な点が多く残っています。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本実験系は6週齢のDEREGマウスを①4NQO投与のみ（舌癌群）50匹、②4NQO投与＋ジフテリアトキシンにて種々のタイミングでTreg除去（舌癌治療群）50匹、③4NQO投与＋ジフテリアトキシンの代わりに腹腔内に生食を注入する（対照群）50匹と計150匹準備する必要があります。十分な個体が揃わず計画から遅れていたものの、この1年で個体数が増え4NQO投与を開始し始めています。
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型マウスに4NQOを用いて舌癌を発生させる手技は確立していたが、DEREGマウスの場合投与濃度を変更する必要がある可能性が出てきたため、条件検討を行う必要があります。条件を確立した後にはTregを除去するタイミングを5週ずつずらして、発生した腫瘍の大きさ、組織像、分化度などを比較し、どの時期にTregを排除すれば最も舌癌に対しての治療として効果的であるかを検討する予定です。
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