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新規血管細胞制御シグナル伝達に介入する網膜脈絡膜血管病治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20K09837
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research InstitutionSt. Marianna University School of Medicine

Principal Investigator

高木 均  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (70283596)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北岡 康史  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (10367352)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords糖尿病網膜症 / 血管新生 / Norrin/Fz4シグナル
Outline of Research at the Start

糖尿病網膜症や静脈閉塞症、加齢黄斑変性は血管透過性異常や血管増殖反応により、黄斑浮腫、網膜剥離をきたし重篤な視力障害の原因となる。現在行われているVEGF阻害治療の効果は有効性は評価されるものの、不十分かつ短期的であり、さらなる改善は喫緊の課題である。今回我々は、その血管増殖に対し従前には検討されていない全く新規の分子機構Norrin /Frizzle4/ Lrp5/Tspan12系に焦点をあて、新たな治療法開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

今回検討するNorrin、Fz4、Tspan12、Lrp5の抑制はNorrie病やFEVR患者のみならず遺伝子ノックアウトマウスにおいても血管の伸展障害や脆弱血管の形成から増殖網膜症に進行する。我々が標的とする糖尿病網膜症や脈絡膜新生血管などに見られる血管の未成熟化や増殖などの血管病態と酷似する部分が多い。従ってその分子の発現やシグナル伝達機構の異常を同定することで全く新しい病態メカニズムの解明と治療法開発につながることが予想され着想に至った。
そこでNorrin /Frizzle4/ Lrp5/Tspan12系に焦点をあて、HUVECにおける高血糖状態、低酸素状態におけるRNAシークエンスデータ、そしてマイクロアレイデータで関連遺伝子群を検討した。
グルコース5.5.mMと50mM(高血糖)と比較したRNAシークエンスのデータから、TSPAN12は0.96(High glucose/Low glucose)、FZD4は1.11、LRP5は0.85で有意に上昇や低下を認めているものはなかった。また、NDPはFPKM0.5以下であり、HUVECにおける発現量はかなり低いと考えられた。
Hypoxia condition(O2 0.5%)におけるマイクロアレイデータ(GSE35932)においてもTSPAN12は0.91(Hypoxia /Normoxia)、FZD4は0.73で優位に上昇や低下を認めているものはなかった。
HUVECにH2O2を投与したコンディションでのマイクロアレイデータ(GSE104664)でも検討したが、FZD4 1.29 (H2O2 / control), LRP5 1.54, TSPAN12 1.23と大きな変化はしていなかった。高血糖、低酸素、H2O2でのトランスクリプトーム解析での変化は認められず、今回までのデータでは我々の仮設を立証することはできなかった。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (34 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 10 results) Presentation (22 results) (of which Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Efficacy of Fovea-Sparing Internal Limiting Membrane Peeling for Epiretinal Membrane Foveoschisis2022

    • Author(s)
      Sekine Reio、Kogo Jiro、Jujo Tatsuya、Sato Keiji、Arizono Ibuki、Kawagoe Tatsukata、Tokuda Naoto、Kitaoka Yasushi、Takagi Hitoshi
    • Journal Title

      Ophthalmic Research

      Volume: 65 Issue: 2 Pages: 162-170

    • DOI

      10.1159/000520836

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    • Author(s)
      Kitaoka Y, Sase K, Tsukahara C, Fujita N, Arizono I, Kogo J, Tokuda N, Takagi H.
    • Journal Title

      Invest Ophthalmol Vis Sci .

      Volume: 63 Issue: 1 Pages: 4-4

    • DOI

      10.1167/iovs.63.1.4

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    • Author(s)
      Japan Clinical Retina Study (J-CREST) group
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 1 Issue: 8 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1111/jdi.13801

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    • Author(s)
      Ishikawa H.,Uchida K.,Takesue Y.,Mori J.,Kinoshita T.,Morikawa S.,Okamoto F.,Sawada T.,Ohji M.,Kanda T.,Takeuchi M.,Miki A.,Kusuhara S.,Ueda T.,Ogata N.,Sugimoto M.,Kondo M.,Yoshida S.,Ogata T.,Kimura K.,Mitamura Y.,Jujo T.,Takagi H.,Terasaki H.,Sakamoto T.,Sugisawa T.,Komuku Y.,Gomi F.
    • Journal Title

      Pathogens

      Volume: 10 Issue: 4 Pages: 390-390

    • DOI

      10.3390/pathogens10040390

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    • Author(s)
      Minami S, Uchida A, Nagai N, Shinoda H, Kurihara T, Ban N, Terasaki H, Takagi H, Tsubota K, Sakamoto T, Ozawa Y*.
    • Journal Title

      Clin Med.

      Volume: 10 Issue: 17 Pages: 3944-3944

    • DOI

      10.3390/jcm10173944

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      Jujo Tatsuya、Kogo Jiro、Sasaki Hiroki、Sekine Reio、Sato Keiji、Ebisutani Sakura、Toyoda Yasuhiro、Kitaoka Yasushi、Takagi Hitoshi
    • Journal Title

      BMC Ophthalmology

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 8-8

    • DOI

      10.1186/s12886-020-01758-6

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    • Author(s)
      Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Fujita Naoki、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi、Kitaoka Yasushi
    • Journal Title

      Molecular Biology Reports

      Volume: 47 Issue: 12 Pages: 9733-9738

    • DOI

      10.1007/s11033-020-06008-y

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      Shiono A, Sasaki H, Sekine R, Abe Y, Matsumura Y, Inagaki T, Tanaka T, Kodama T, Aburatani H, Sakai J, Takagi H.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 10837-10837

    • DOI

      10.1038/s41598-020-67579-1

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  • [Journal Article] Axonal Protection by Nicotinamide Riboside via SIRT1-Autophagy Pathway in TNF-Induced Optic Nerve Degeneration2020

    • Author(s)
      Kitaoka Yasushi、Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Fujita Naoki、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi
    • Journal Title

      Molecular Neurobiology

      Volume: 57 Issue: 12 Pages: 4952-4960

    • DOI

      10.1007/s12035-020-02063-5

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  • [Journal Article] Pemafibrate prevents retinal neuronal cell death in NMDA-induced excitotoxicity via inhibition of p-c-Jun expression2020

    • Author(s)
      Fujita Naoki、Sase Kana、Tsukahara Chihiro、Arizono Ibuki、Takagi Hitoshi、Kitaoka Yasushi
    • Journal Title

      Molecular Biology Reports

      Volume: 48 Issue: 1 Pages: 195-202

    • DOI

      10.1007/s11033-020-06032-y

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  • [Presentation] ヒストン脱メチル化酸素JMJD1Aによるエピゲノムの網膜血管新生へ影響2022

    • Author(s)
      関根伶生, 塩野陽, 四方田涼, 松村欣宏, 酒井寿郎, 高木均
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      四方田涼, 佐々木寛季, 渡邉昂大, 寺本謙典, 荒川明, 高木均
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      第126回日本眼科学会総会
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      重城達哉, 佐藤圭司, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均
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      第126回日本眼科学会総会
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      第126回日本眼科学会総会
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      Kogo J, Sekine R, Jujo T, Sato K, Kawagoe T, Takagi H.
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      FUJIRETINA
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      関根伶生, 向後二郎, 重城達哉, 佐藤圭司, 河越龍方, 高木均
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      四方田涼, 向後二郎, 高木均
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      第14回神奈川眼科学会
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      重城達哉, 佐藤圭司, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均.
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      佐藤圭司, 重城達哉, 関根伶生, 河越龍方, 向後二郎, 高木均
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      第27回日本糖尿病眼学会総会
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      関根伶生, 佐藤圭司, 重城達哉, 向後二郎, 河越龍方, 高木均
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      重城達哉, 佐藤圭司, 四方田 涼, 佐々木寛季, 向後二郎, 高木 均
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      高木 均
    • Organizer
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  • [Book] 今日の治療指針 2020年版[ポケット判]2020

    • Author(s)
      高木 均
    • Total Pages
      2115
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260039406
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  • [Book] 今日の治療指針 2020年版[デスク判]2020

    • Author(s)
      高木 均
    • Total Pages
      2115
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260039390
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2023-12-25  

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