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Development of oncolytic virus targeting tumor angiogenesis factor

Research Project

Project/Area Number 20K09900
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

松田 彩  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (60514312)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菊地 奈湖 (間石奈湖)  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423)
樋田 京子  北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
東野 史裕  北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50301891)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords腫瘍溶解ウイルス / 腫瘍血管内皮細胞 / がん / 腫瘍血管 / アデノウイルス / HuR / 口腔がん / ARE-mRNA / 腫瘍血管内皮マーカー
Outline of Research at the Start

申請者らはこれまでにARE-mRNAの核外輸送・安定化を利用した腫瘍溶解ウイルスを開発し、実用化に向けて研究を進めている。また腫瘍血管内皮に特異的に発現するマーカーを同定し、腫瘍血管内皮が分泌するタンパクが腫瘍の進展や転移にどのように影響するかを解明してきた。
腫瘍間質ではARE-mRNAが安定化されており、申請者らが開発した腫瘍溶解ウイルスAdΔE4が増殖しやすい環境であることが示唆される。そこで本研究では腫瘍血管内皮関連因子の存在下でAdΔE4の効果が増強されることを示し、より臨床応用の可能性が高い腫瘍溶解ウイルスを開発することを目的として、研究を進めていこうと考えている。

Outline of Annual Research Achievements

アデノウイルス(Ad)の初期遺伝子のタンパクはARE-mRNAを核外輸送・安定化する機能を有する。申請者らはこの機能がAdの複製に必須であることを見いだし、腫瘍溶解ウイルス(AdΔE4)を開発した。腫瘍血管は腫瘍組織へ栄養や酸素を供給し、がんの進展や転移に重要な役割を果たしていることが知られている。申請者らは腫瘍血管内皮のマーカーを同定し、腫瘍血管内皮が分泌するタンパクが腫瘍の進展や転移にどのように影響するかを解明してきた。腫瘍間質ではARE-mRNAが安定化されており、AdΔE4が増殖しやすい環境であることが予測される。そこで腫瘍血管内皮マーカーの存在下でわれわれの開発した腫瘍溶解ウイルスの効果が増強されるかを検討することとした。
これまでの研究で腫瘍血管が分泌するBiglycan (BGN)が腫瘍溶解ウイルスの効果を増強させることが示唆されている。
そこでBGNが担癌マウスモデルにおいても同様に腫瘍溶解ウイルスの効果を増強するか検討することとした。ヌードマウスの皮下にヒトがん細胞を移植し、形成した腫瘍に腫瘍溶解ウイルスを直接腫瘍内投与した。その結果、コントロールと比較し、腫瘍溶解ウイルスを投与した群では腫瘍のサイズが有意に小さく、腫瘍溶解効果が示された。マウスから腫瘍をサンプリングし、組織免疫染色により、癌細胞におけるアデノウイルスとHuRの発現を検討したところ、アデノウイルスが検出された細胞ではHuRが細胞質に発現している傾向がみられた。また腫瘍血管内皮細胞にBGNの発現がみられ、またHuRが腫瘍血管内皮細胞の細胞質に発現していることが示された。この結果より腫瘍溶解ウイルスは腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞に効果があることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は腫瘍血管内皮が特異的に分泌するマーカーの存在下において申請者らの開発したARE-mRNAの核外輸送・安定化を利用した腫瘍溶解ウイルスの効果の増強がみられるか検討することである。
申請者らは本研究により腫瘍血管が分泌するBiglycan (BGN)や腫瘍血管内皮細胞で発現が高いことが示されているARE-mRNA X (ARE X)が腫瘍溶解ウイルスの効果を増強させることを示した。またBGN、ARE Xが担癌マウスモデルにおいても同様に腫瘍溶解ウイルスの効果を増強するか検討した。その結果、in vivoにおいても、腫瘍溶解ウイルスの腫瘍溶解効果が示された。マウスからサンプリングした腫瘍組織を用いて、組織解析を行い、アデノウイルスが検出された腫瘍細胞ではHuRが細胞質に発現していることを示した。また腫瘍血管内皮細胞にBGNの発現がみられ、またHuRが腫瘍血管内皮細胞の細胞質に発現していることが示された。この結果より腫瘍溶解ウイルスは腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞で細胞溶解効果を示すことが示唆された。
以上より本研究はおおむね計画通り進行しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

今後は胆癌マウス血清中の分泌腫瘍血管内皮マーカーの検出を試みる。さらに,担癌マウス血清中における発現がどのように推移していくのか、腫瘍の進展の経過とともに解析する。また同様の解析を癌患者の血清を用いて行う。
さらにヒトのがん組織およびその周囲の非がん部の血管における発現を組織免疫染色により解析し、これまで見出してきた知見がマウスだけではなく,ヒトにもあてはまることを確認する.血管内皮細胞は抗CD31抗体を用いて識別し、さらに候補分子に対する抗体を用いて二重免疫染色もしくはシリアル切片を用いて血管との共局在の有無を解析する。

Report

(2 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2021 2020

All Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 11 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma2021

    • Author(s)
      Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1111/pin.13094

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Role of IGF/IGF-IR-Signaling and Extracellular Matrix Effectors in Bone Sarcoma Pathogenesis2021

    • Author(s)
      Tzanakakis George N.、Giatagana Eirini-Maria、Berdiaki Aikaterini、Spyridaki Ioanna、Hida Kyoko、Neagu Monica、Tsatsakis Aristidis M.、Nikitovic Dragana
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 13 Issue: 10 Pages: 2478-2478

    • DOI

      10.3390/cancers13102478

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Facile and rapid detection of SARS-CoV-2 antibody based on a noncompetitive fluorescence polarization immunoassay in human serum samples2021

    • Author(s)
      Nishiyama Keine、Takahashi Kazuki、Fukuyama Mao、Kasuya Motohiro、Imai Ayuko、Usukura Takumi、Maishi Nako、Maeki Masatoshi、Ishida Akihiko、Tani Hirofumi、Hida Kyoko、Shigemura Koji、Hibara Akihide、Tokeshi Manabu
    • Journal Title

      Biosensors and Bioelectronics

      Volume: 190 Pages: 113414-113414

    • DOI

      10.1016/j.bios.2021.113414

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells2021

    • Author(s)
      Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 13502-13502

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92879-5

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of stromal biglycan promotes normalization of the tumor microenvironment and enhances chemotherapeutic efficacy2021

    • Author(s)
      Cong Li、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Young Marian F.、Morimoto Hirofumi、Morimoto Masahiro、Nam Jin-Min、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Breast Cancer Research

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 51-51

    • DOI

      10.1186/s13058-021-01423-w

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer2021

    • Author(s)
      Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Thoracic Cancer

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1111/1759-7714.13907

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel dual-targeted rosiglitazone-loaded nanoparticle for the prevention of diet-induced obesity via the browning of white adipose tissue2021

    • Author(s)
      Hiradate Ryu、Khalil Ikramy A.、Matsuda Aya、Sasaki Mika、Hida Kyoko、Harashima Hideyoshi
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 329 Pages: 665-675

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2020.10.002

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tumor Endothelial Cell-A Biological Tool for Translational Cancer Research2020

    • Author(s)
      Annan Dorcas Akuba-Muhyia、Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Issue: 9 Pages: 3238-3238

    • DOI

      10.3390/ijms21093238

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TNF-α enhances TGF-β-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-β signal augmentation2020

    • Author(s)
      Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
    • Journal Title

      Cancer Sciense

      Volume: - Issue: 7 Pages: 2385-2399

    • DOI

      10.1111/cas.14455

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Chemotherapy-induced IL-8 upregulates MDR1/ABCB1 in tumor blood vessels and results in unfavorable outcome2020

    • Author(s)
      Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Towfik Alam Mohammad、Sato Masumi、Morimoto Masahiro、Takeda Ryo、Ishizuka Keita、Matsumoto Ryuji、Akino Tomoshige、Matsuno Yoshihiro、Hida Yasuhiro、Shinohara Nobu、Hida Kyoko
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 80 Issue: 14 Pages: 2996-3008

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-19-3791

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhanced oncolytic activity of E4orf6-deficient adenovirus by facilitating nuclear export of HuR2020

    • Author(s)
      Ahmed Ishraque、Alam Mohammad Towfik、Yanagawa-Matsuda Aya、Hossain Elora、Kitamura Tetsuya、Minowa Kazuyuki、Higashino Fumihiro
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 529 Issue: 2 Pages: 494-499

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.04.147

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Advantages of Using Paclitaxel in Combination with Oncolytic Adenovirus Utilizing RNA Destabilization Mechanism2020

    • Author(s)
      Hossain Elora、Habiba Umma、Yanagawa-Matsuda Aya、Alam Arefin、Ahmed Ishraque、Towfik Alam Mohammad、Yasuda Motoaki、Higashino Fumihiro
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12 Issue: 5 Pages: 1210-1210

    • DOI

      10.3390/cancers12051210

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Conditionally Replicative Adenovirus Controlled by the Stabilization System of AU-Rich Elements Containing mRNA2020

    • Author(s)
      Mikawa Yohei、Towfik Alam Mohammad、Hossain Elora、Yanagawa-Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Yasuda Motoaki、Habiba Umma、Ahmed Ishraque、Kitagawa Yoshimasa、Shindoh Masanobu、Higashino Fumihiro
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12 Issue: 5 Pages: 1205-1205

    • DOI

      10.3390/cancers12051205

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cisplatin Relocalizes RNA Binding Protein HuR and Enhances the Oncolytic Activity of E4orf6 Deleted Adenovirus2020

    • Author(s)
      Habiba Umma、Hossain Elora、Yanagawa-Matsuda Aya、Chowdhury Abu Faem Mohammad Almas、Tsuda Masumi、Zaman Asad-uz-、Tanaka Shinya、Higashino Fumihiro
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 809-809

    • DOI

      10.3390/cancers12040809

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 尋常性天疱瘡と合併し診断が困難であった孔道癌の一例2021

    • Author(s)
      松田 彩,北村哲也,村井知佳,間石奈湖,東野史裕,樋田京子
    • Organizer
      第32回日本臨床口腔病理学会 総会・学術大会
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      松田 彩, 新山 宗, 間石奈湖, 上田倫弘, 樋田京子
    • Organizer
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  • [Presentation] Tumor endothelial cells induce metastasis by neutrophil recruitment into tumor via LOX-1/Oxidized LDL axis2021

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  • [Presentation] Angiogenic inhibitor administration prior to immunotherapy improves the therapeutic effects2021

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      Sato M, Maishi N, Hida Y, Matsuda A, Sakakibara-Konishi J, Konno S, Hida K
    • Organizer
      The 39th Sapporo International Cancer Symposium
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  • [Presentation] 口腔扁平上皮癌における高内皮細静脈と臨床的因子との関連2021

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      新山 宗, 間石奈湖, 松田 彩, 大廣洋一, 上田倫弘, 樋田京子
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      第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
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  • [Presentation] 扁平上皮癌との鑑別に苦慮した基底細胞癌の一例2020

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      松田 彩,北村哲也,坂田健一郎,間石奈湖,東野史裕,樋田京子
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      第31回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
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  • [Presentation] 口腔がんに存在する高内皮細静脈の臨床的意義の検討2020

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      松田 彩,新山 宗, 間石奈湖, 東野史裕, 樋田京子
    • Organizer
      第62回歯科基礎医学会学術大会
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  • [Presentation] 腫瘍溶解アデノウイルスの効果増強のための試み2020

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      松田 彩,加藤泰史,北村哲也,間石奈湖,樋田京子,東野史裕
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
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      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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