Development of novel cancer metastasis suppressing agent focusing on cell adhesion controling

• Project/Area Number: 20K09905
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Asano Satoshi 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30570535)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兼松 隆 九州大学, 歯学研究院, 教授 (10264053)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 乳癌 / 細胞増殖 / 細胞遊走 / VIP / Gαs / VIPR2 / PI3キナーゼ / Gαi / ERK / PI3K / イノシトールリン脂質 / アクチン / VPAC2 / 糸状仮足 / 細胞移動 / 遊走 / 細胞接着 / 転移

Outline of Research at the Start

癌細胞の移動のし易さは、癌の転移能と密接に関わっている。細胞が移動するためには、接着力の強弱が時空間的に適切に制御される必要がある。我々はPLC-related catalytically inactive protein (PRIP) が新規の細胞接着調節タンパク質であることを見出した(未発表研究)。そして、PRIPの過剰発現癌細胞株を用いたマウス転移モデルの実験の結果、PRIPが癌細胞の増殖や転移を負に制御していることを明らかにした。本研究では、PRIPによる細胞接着の調節メカニズムを明らかにし、その知見を癌細胞の細胞移動、転移制御に応用することによって、新しい転移抑制剤の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We investigated whether vasoactive intestinal peptide (VIP) receptor 2 (VIPR2) is involved in exacerbation (cell migration and proliferation) of breast cancer. We demonstrated that stable expression of VIPR2 in breast cancer cells promoted VIP-induced cell migration and cell proliferation, and enhanced the proliferation in intraperitoneal in vivo. In contrast, treatment with the VIPR2-selective antagonist peptide KS-133 abolished the effects of VIPR2 overexpression and markedly inhibited VIP-induced cell migration and proliferation. These results indicate that VIPR2 signaling regulates breast cancer cell migration and proliferation, and suggest that disruption of this signaling by VIPR2 overexpression may lead to exacerbation of breast cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、脳神経細胞の解析から研究代表者らが見いだした神経突起伸長に関わる新規シグナルVIP-VIPR2を癌細胞研究へと応用した、学術的意義の大きいものであり、その達成は、生体で利用可能な新規抗癌剤の開発に繋がるものである。VIPR2は全身にわたる諸臓器で発現しており、それらの臓器を原発部位とする癌細胞でVIPR2遺伝子の変異やコピー数の増加が高頻度に観察されているという大きな特色がある。またVIPR2はGタンパク質共役型受容体であり、創薬標的としての妥当性が高く、治療薬開発の実現に向けて大きな可能性を秘めている。

Research Products

• [Journal Article] Development of the vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) antagonist peptide for the treatment of schizophrenia (2023)
  • Author(s): Ago Yukio、Asano Satoshi、Sakamoto Kotaro
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 158 Issue: 3 Pages: 242-245
  • DOI: 10.1254/fpj.22146
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Year and Date: 2023-05-01
• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • Author(s): Asano Satoshi、Ono Ami、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Tanimoto Kotaro、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Peptides Volume: 161 Pages: 170940-170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of the monoaminergic system in the antidepressant effects of ketamine and its metabolites (2023)
  • Author(s): Ago Y, Yokoyama R, Asano S, Hashimoto H
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 223 Pages: 109313-109313
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new method for assessing depressive-like behaviors in female mice (2023)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 浅野智志
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 158 Issue: 1 Pages: 35-38
  • DOI: 10.1254/fpj.22101
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imipramine prevents Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced microglial neurotoxicity (2022)
  • Author(s): Yamawaki Yosuke、So Hiroki、Oue Kana、Asano Satoshi、Furusho Hisako、Miyauchi Mutsumi、Tanimoto Kotaro、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 634 Pages: 92-99
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.109
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AlphaFold version 2.0 elucidates the binding mechanism between VIPR2 and KS-133, and reveals an S-S bond (Cys25-Cys192) formation of functional significance for VIPR2 (2022)
  • Author(s): Sakamoto K, Asano S, Ago Y, Hirokawa T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 636 Pages: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.071
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • Author(s): Imado E, Sun S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y.
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 160 Pages: 105415-105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide?VIPR2 signaling regulates tumor cell migration (2022)
  • Author(s): Asano Satoshi、Yamasaka Misa、Ozasa Kairi、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Waschek James A.、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: 852358-852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein enhances cisplatin-induced apoptotic cell death (2022)
  • Author(s): Asano Satoshi、Maetani Yuka、Ago Yukio、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 933 Pages: 175273-175273
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175273
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of PRIP, a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate binding protein, attenuates PI3K/AKT signaling and suppresses tumor growth in a xenograft mouse model (2021)
  • Author(s): Maetani Yuka、Asano Satoshi、Mizokami Akiko、Yamawaki Yosuke、Sano Tomomi、Hirata Masato、Irifune Masahiro、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 552 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation of KS-133 as a novel bicyclic peptide with a potent and selective VIPR2 antagonist activity that counteracts cognitive decline in a mouse model of psychiatric disorders (2021)
  • Author(s): Sakamoto K, Chen L, Miyaoka T, Yamada M, Masutani T, Ishimoto K, Hino N, Nakagawa S, Asano S, Ago Y
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 12 Pages: 751587-751587
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.751587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Probing the VIPR2 microduplication linkage to schizophrenia in animal and cellular models (2021)
  • Author(s): Ago Y, Asano S, Hashimoto H, Waschek JA
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 15 Pages: 717490-717490
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.717490
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • Author(s): Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 14 Pages: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The VIP/VIPR2 pathway regulates breast cancer cell migration (2022)
  • Author(s): Satoshi Asano, Misa Yamasaka, Kairi Ozasa, Kotaro Sakamoto, Atsuko Hayata-Takano, Takanobu Nakazawa, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: VPAC ISBAP 2022 (Joint symposium of the 1st Meeting of the International Society for Bioactive Peptides and the 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuron-specific overexpression of human VPAC2 receptors in mice causes cognitive dysfunction (2022)
  • Author(s): Ami Ono, Daichi Koan, Satoshi Asano, Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata-Takano, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: VPAC ISBAP 2022 (Joint symposium of the 1st Meeting of the International Society for Bioactive Peptides and the 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経ペプチド受容体VIPR2のオリゴマー化とその機能的意義 (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 小笹かいり, 中澤敬信, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 神経ペプチドVIPはVPAC2受容体を介するPI3K経路の活性化により細胞遊走を引き起こす (2022)
  • Author(s): 小笹かいり, 浅野智志, 山坂美紗, 早田敦子, 中澤敬信, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 神経発達障害モデルマウスにおける機械的アロディニアの発症とミクログリアの関与 (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, Samnang Sun, Abawa Abrar, 浅野智志, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 津賀一弘, 入舩正浩, 田熊一敞, 木口倫一, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] イミダゾールジペプチドの中枢作用に関する検討 (2022)
  • Author(s): 山口稜太, 山口拓海, 中川晋作, 浅野智志, 松浦圭介, 中川正則, 吾郷由希夫
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] A potential role of neuropeptide receptor VIPR2 signaling in tumor cell migration (2022)
  • Author(s): Satoshi Asano, Misa Yamasaka, Kairi Ozasa, James Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: 第55回広島大学歯学会総会
• [Presentation] Abnormal pain sensitivity associated with spinal microglial activation in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism (2022)
  • Author(s): Eiji Imado, Sun Samnang, Abrar Rizal Abawa, Satoshi Asano, Kazuhiro Tsuga, Masahiro Irifune, Yukio Ago
  • Organizer: 第55回広島大学歯学会総会
• [Presentation] マウス胎生期のバルプロ酸曝露は脊髄でのミクログリアの増殖とアロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 今戸瑛二, Samnang Sun, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 田熊一敞, 木口倫一, 浅野智志
  • Organizer: Neuro2022 (第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会 合同大会)
• [Presentation] Possible role of histone deacetylase inhibition in tactile hypersensitivity in a mouse model of autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Samnang Sun, Eiji Imado, Tran Ngoc Bao Huynh, Yoki Nakamura, Kazue Hisaoka-Nakashima, Norimitsu Morioka, Norikazu Kiguchi, Satoshi Asano, Yukio Ago
  • Organizer: 第37回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] 神経ペプチド受容体VIPR2はPI3K経路を介してがん細胞遊走を制御する (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 鎮痛作用を示さない低用量μオピオイド受容体アゴニストは自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 内藤 恵, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 大波壮一郎, 小川公一, 中邨篤史, 河内貴弘, 今戸瑛二, 田原 孟, 浅野智志, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均
  • Organizer: 第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会総会・学術集会 4学会合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会)
• [Presentation] 胎生期のヒストン脱アセチル化酵素阻害は脊髄ミクログリアの活性化と機械的アロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, Sun Samnang, Huynh Ngoc Bao Tran, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 木口倫一, 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] TRPV1アンタゴニストAMG517は胎生期バルプロ酸投与誘発の自閉症モデルマウスにおいて痛覚感受性の異常と社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 田原 孟, 今戸瑛二, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 小川公一, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均, 浅野智志, 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] PLC様タンパク質PRIP1のPH domain内包リポソームはシスプラチン耐性乳ガン細胞のアポトーシス細胞死を促進する (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 吾郷由希夫, 兼松 隆
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] Regulation of tumor cell migration by vasoactive intestinal peptide (VIP)－VPAC2 receptor signaling (2021)
  • Author(s): Satoshi Asano, Misa Yamasaka, Kairi Ozasa, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: The 6th Joint Scientific Meeting in Dentistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Abnormal pain sensitivity in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • Author(s): Eiji Imado, Sun Samnang, Abrar Rizal Abawa, Satoshi Asano, Kazuhiro Tsuga, Masahiro Irifune, Yukio Ago
  • Organizer: The 6th Joint Scientific Meeting in Dentistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment (2021)
  • Author(s): Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: The 7th Congress of the Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A potent and highly selective VPAC2 receptor antagonist peptide KS-133 counteracts cognitive impairment in a mouse model relevant to schizophrenia (2021)
  • Author(s): Yukio Ago, Lu Chen, Tatsunori Miyaoka, Mei Yamada, Teruaki Masutani, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Satoshi Asano, Kotaro Sakamoto
  • Organizer: The 60th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology (ACNP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳神経細胞 での VPAC2 受容体の過剰発現は認知機能障害を引き起こす (2021)
  • Author(s): 古庵大地,今戸瑛二,浅野智志,ChenLu,宮岡辰典,山田めゐ,石本憲司,中川晋作, 早田敦子, 中澤敬信, 原田彰宏, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 日本薬学会第 141 年会
• [Presentation] VPAC2 受容体の制御する細胞遊走メカニズム (2021)
  • Author(s): 山坂美紗, 浅野智志, 早田敦子, 中澤敬信, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 日本薬学会第 141 年会
• [Presentation] 胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の 増大と機械的アロディニアを示す (2021)
  • Author(s): 今戸瑛二,浅野智志,中村庸輝,中島一恵,森岡徳光,津賀一弘,入舩正浩,田熊一 敞, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ヒト VPAC2 受容体の過 剰発現を細胞種特異的かつ時空間的に制御可能な新しいトランスジェニックマウスモ デルの開発 (2021)
  • Author(s): 宮岡辰典, 陳 露, 山田めゐ, 古庵大地, 浅野智志, 石本憲司, 中川晋作, 早田敦子, 中澤敬信, 原田彰宏, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第 43 回日本生物学的精神医学会・第 51 回日本神経精神薬理学会
• [Presentation] 神経ペプチドVIP-VPAC2受容体シグナルは、がん細胞遊走を 制御する新規の分子機構である (2021)
  • Author(s): 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第 63 回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 新規選択的 VPAC2 受容体アンタゴニストペプチドの創製と その中枢薬理作用 (2021)
  • Author(s): 山田めゐ, 陳 露, 宮岡辰典, 桝谷晃明, 石本憲司, 樋野展正, 中川晋作, 浅野智志, 坂元孝太郎, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第 140 回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] VPAC2受容体の制御する細胞遊走メカニズム (2021)
  • Author(s): 山坂 美紗、浅野 智志、早田 敦子、中澤 敬信、橋本 均、Waschek James、吾郷 由希夫
  • Organizer: 日本薬学会第141年会