Control of Head and neck cancer by inhibitory peptides for DKK3 functional domain.
| Project/Area Number |
20K09908
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
片瀬 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 修一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (00181355)
西松 伸一郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (20222185)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 頭頚部扁平上皮癌 / 口腔扁平上皮癌 / DKK3 / 癌関連遺伝子 / 遺伝子機能解析 / 頭頸部扁平上皮癌 / 阻害ペプチド |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者は頭頸部扁平上皮癌（Head and neck squamous cell carcinoma: HNSCC）に特異的に高発現する遺伝子としてDKK3を同定した。これまでにDKK3がAktのリン酸化を活性化しHNSCC細胞の悪性度を増大させることを報告し、DKK3は新規治療法開発のターゲットとして極めて有望であると考えられる。DKK3は分泌型/非分泌型の2種類のタンパクをコードし、細胞内/外からAktのリン酸化を活性化すると考えられることから、本研究ではDKK3のAktの活性化に関わる機能ドメインに対する抑制ペプチドを開発、HNSCCの中分子創薬実現を大きく前進させるものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは、頭頚部扁平上皮癌（HNSCC）において特異的に高発現を示し腫瘍細胞の悪性度を規定する分子としてDKK3を同定し、機能解析を続けてきた。こ本研究ではDKK3を標的とした腫瘍制御法の開発を目的とし、DKK3の機能ドメインを抑制する相補性ペプチドの開発を目的としている。研究期間全体を通じて実施した研究成果は以下の通りである。
(1) DKK3相補性ペプチドの開発
DKK3の機能ドメインが２つのcycteine rich domain (CRD)にあることを想定し、CRDのいずれか一方、または両方を削除したdeletion mutant発現プラスミドを開発し、HNSCC細胞に導入してAktリン酸化、細胞増殖・遊走・浸潤への影響を検討した。結果からは、DKK3が機能を発揮するには2つのCRDの両方が必要であることが明らかになった。そこで、CRD内の特定の配列に対する相補性ペプチドを設計して合成し、in vitro, in vivoでも腫瘍抑制効果が認められることを確認した。成果はCancer Cell Int誌に掲載された。
(2) HNSCCにおけるDKK3受容体CKAP4発現について
DKK3が腫瘍の治療標的となりうるかを検討するため、近年DKK3の受容体となることが報告されたCKAP4の発現をHNSCC症例を用いて検討した。DKK3およびCKAP4の発現は腫瘍の病期と関連があり、DKK3、CKAP4を発現する群は予後不良であった。また、HNSCC細胞株にDKK3またはCKAP4に対する抗体を作用させると腫瘍抑制が可能であることを確認した。成果はOncol Res誌に掲載された。
最終年度となる本年度は、DKK3がHNSCC治療の標的となりうるかをTCGAデータベースを用いてbioinformaticsで解析した。結果はJ Oral Biosci誌に掲載された。
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Report
(4 results)
Research Products
(20 results)
