| Project/Area Number |
20K10177
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
丹羽 均 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30218250)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前川 博治 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (10711012)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / 痛覚過敏 / 視床下部室傍核 / 疼痛関連行動 / オキシトシン / バゾプレシン / 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン / 痛覚 |
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| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病（PD)は、神経変性疾患のひとつであり、脳の黒質細胞で産生される神経伝達物質のドパミンが減少し、運動の制御機構が正常に機能しなくなる疾患である。また、非運動症状としてPD患者の多くが、痛み経験し、生活の質（QOL）に大きな影響を与えている。
本研究の目的は、PDモデルラットを用い、痛覚過敏のメカニズムを解明することである。そのため黒質線条体系のドパミンの枯渇が、視床下部室傍核の機能低下を引き起こし、その結果、オキシトシン、バゾプレシン、および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンを介した疼痛制御機構に影響を及ぼしているとの仮説を立て、その仮説を免疫組織学的手法を用いて明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）は、高齢者における主要な神経変性疾患のひとつであり、中脳の黒質細胞で産生される神経伝達物質であるドパミンが減少し、運動の制御機構である黒質線条体系が正常に機能しなくなる疾患である。PDの主要症状は運動障害であるが、近年、非運動障害としての「痛み」が注目されている。
本研究では、PDにともなう痛覚過敏のメカニズムの一つとして、黒質線条体系のドパミンの枯渇による視床下部室傍核（PVN）の機能低下が、オキシトシン（OXT）、バゾプレシン（AVP）、および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を介した疼痛制御機構に影響を及ぼしているとの仮説を立てた。その仮説を検証するため、内側前脳束に6-OHDAを投与し作製したPDモデルラットを用い、侵害刺激に対する行動学的検討、免疫組織学的分析、さらに血液生化学的検査を実施する。
これまでに以下の点がPDモデルラットにおいて明らかとなっている。①脳の凍結切片をtyrosinehydroxylase染色を行い、片側の黒質－線条体のドパミン産生ニューロンの脱落を確認した。②片側PDモデルラットの左側上口（唇眼窩下神経領域）においてホルマリンテストを行い、注射後の顔面こすり運動などの疼痛関連行動（PRB）を観察したところ、PDモデルラットは痛覚過敏状態にあることが判明した。③ホルマリンテスト後、三叉神経脊髄路核(Vc)におけるのc-Fos発現は有意に増加し、一方、PVNののc-Fos発現は減少していた。
本研究では、視床下部室傍核（PVN）と関連するホルモンであるオキシトシン（OXT）、バゾプレシン（AVP）、および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の血漿中の濃度が、ホルマリンテストを行った時にPDモデルラットにおいてどのような影響生じるかを検討する。さらにPVNにおけるOXT、AVP、およびCRH産生細胞の活性化にPDがどのような影響を及ぼすかを免疫組織学的に検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オキシトシン（OXT）、バゾプレシン（AVP）、および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の血漿中の濃度の測定は終了し、現在、各ホルモン産生細胞の活性化への影響を免疫蛍光抗体法を用い検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
視床下部室傍核（PVN）は多彩な生理機能を有しており、オキシトシン（OXT）のみならずバゾプレシン(arginine vasopressin: AVP）や副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（corticotrophin-releasing hormone: CRH）の3種類の神経ペプチドを産生・分泌する神経が分布している。これらの神経ペプチドも少なからず痛みの制御に関連することが示されており、PDモデルラットでみられた痛覚過敏のメカニズムを解明するためには、黒質線条体系のドパミンの枯渇が、PVNによるOXT、AVP、およびCRHを介した疼痛制御機構にどのような影響を及ぼしているのかを明らかにする必要がある。
血清中のOXT、AVP、およびCRH濃度をELISAにて測定したところ、PDモデルラットでは、ホルマリンテストによって、OXTとCRHの血漿濃度が低下することが示された。現在、PVNにおけるOXT、AVP、CRH産生細胞の活性化を免疫蛍光抗体法で観察し、さらに、PVNでのp-ERK発現と重ね合わせ、各神経ペプチドとの共存性を検討している。
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