β受容体シグナル経路をターゲットとした歯周病菌内毒素誘導性心不全の治療法開発
Project/Area Number |
20K10304
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 57080:Social dentistry-related
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Research Institution | Tsurumi University |
Principal Investigator |
大貫 芳樹 鶴見大学, 歯学部, 講師 (50288114)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅木 大輔 鶴見大学, 歯学部, 助教 (10514937)
成山 明具美 鶴見大学, 歯学部, 助教 (90440304)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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Keywords | 歯周病 / 心不全 / lipopolysaccharide / 酸化ストレス / β受容体 / Toll like receptor 4 / 心筋 / 線維化 / アポトーシス / 歯周病菌内毒素 |
Outline of Research at the Start |
本研究では、「歯周病菌内毒素が、代償性の交感神経活動亢進によりβ受容体シグナル経路を持続的に活性化し、慢性心不全を誘導する。」という仮説を検証するため、Porphyromonas gingivalis(Pg)由来lipopolysaccharide(LPS)の慢性投与がEpac1(β受容体シグナル分子)ノックアウトマウス(Epac1KO)の心臓自律神経機能、心機能および心筋シグナル分子に及ぼす影響を詳細に解析する。そして、β受容体シグナル経路(特に新規cAMP活性化因子Epac1)をターゲットとしたPg-LPS誘導性心不全の治療法開発の基礎的データを蓄積する。
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Outline of Annual Research Achievements |
前年度同様、令和4年度も、12週齢の雄性マウスを①コントロール群、②Pg-LPS投与群(0.8 mg/kg/day)、③TAK-242(Toll like receptor 4(TLR4)阻害薬)投与群(1 mg/kg/day)、④Pg-LPS+TAK投与群(LPS とTAK の併用投与)の4群に分けて4週間後に心臓を摘出し、Porphyromonas gingivalis(Pg菌、主要な歯周病原性細菌)由来の内毒素(Pg-LPS)およびTLR4活性化が心臓に及ぼす影響を組織化学的ならびに分子生物学的手法を用いて詳細に解析した。 心エコー測定および心室の組織化学的解析の結果、Pg-LPS投与により心機能の低下と心筋リモデリング(線維化とアポトーシス)が観察されたが、これらはTAK-242の併用投与により抑制された。また、酸化ストレスの指標となる8-OHdGの免疫染色を行った結果、8-OHdG陽性細胞はPg-LPS投与で有意に増加したが、この増加はTAK-242の併用投与により抑制された。 活性酸素種(ROS)の産生源の1つであるNOX4の発現量およびRIP3、CaMKII、PLB、RyRのリン酸化レベルを解析した結果、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加はTAK-242の併用投与により抑制された。また、オートファジー活性化因子であるLC3-II/LC3-Iレベルおよびp62のリン酸化レベルは、Pg-LPS投与で有意な増加が認められたが、それらの増加もTAK-242の併用投与により抑制された。 以上の結果は、Pg-LPS投与による慢性的なTLR4の活性化が、NOX4による酸化ストレスの上昇を伴うCa2+ハンドリング機能とオートファジー活性を亢進し、心筋リモデリング(線維化とアポトーシス)および心機能障害を誘導することを示唆する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通り作製したモデルマウスを用いて、Porphyromonas gingivalis(Pg菌、主要な歯周病原性細菌)由来の内毒素(Pg-LPS)およびTLR4シグナル経路が心臓に及ぼす影響を形態と機能の両面から詳細に解析し、その研究成果を学術論文(PLoS One. 2022)および関連学会(第64回歯科基礎医学会学術大会)にて発表しているため。
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Strategy for Future Research Activity |
今後(令和5年度以降)は、令和4年度と同様にPg-LPS投与による歯周病モデルマウスを用い、Pg-LPSの慢性投与が心筋の線維化およびアポトーシスを誘導する分子機序について解析を進める。特に、Pg-LPS依存性の酸化ストレス上昇がTLR4/NOX4を介して誘導されたことから、β受容体シグナルと合わせてこれらに関連する因子の機能についても詳細に解析する予定である。また、心筋リモデリング(線維化およびアポトーシス)に伴う心機能および心臓自律神経機能への影響もテレメトリー心電図を用いた心拍変動解析や心エコー解析を用いて評価を進める。得られた研究成果は、関連学会における発表と学術雑誌への論文投稿を通して発信する予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Effects of chronic Porphylomonas gingivalis lipopolysaccharide infusion on cardiac dysfunction in mice2021
Author(s)
Matsuo I, Ohnuki Y, Suita K, Ishikawa M, Mototani Y, Ito A, Hayakawa Y, Nariyama M, Morii A, Kiyomoto K, Tsunoda M, Gomi K, Okumura S
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Journal Title
J Oral Biosci
Volume: 63
Issue: 4
Pages: 397-400
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effects of occlusal disharmony on cardiac fibrosis, myocyte apoptosis and myocyte oxidative DNA damage in mice.2020
Author(s)
Yagisawa Y, Suita K, Ohnuki Y, Ishikawa M, Mototani Y, Ito A, Matsuo I, Hayakawa Y, Nariyama M, Umeki D, Saeki Y, Amitani Y, Nakamura Y, Tomonari H, Okumura
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Journal Title
PLoS One
Volume: 15(7)
Issue: 7
Pages: e0236547-e0236547
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Gender differences in eating behavior and masticatory performance: An analysis of the Three-Factor-Eating Questionnaire and its association with body mass index in healthy subjects2020
Author(s)
Shiozawa K, Mototani Y, Suita K, Ito A, Matsuo I, Hayakawa Y, Kiyomoto K, Tsunoda M, Nariyama M, Umeki D, Ohnuki Y, Okumura S
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Journal Title
J Oral Biosci
Volume: 62(4)
Issue: 4
Pages: 357-362
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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